颅内动脉瘤（Intracranial aneurysm，IA）发病率占到普通人群的2-3%，破裂出血率为1.9%。目前作为诊断颅内动脉瘤金标准的数字减影血管造影（DSA），由于其检查的有创性和形态学参数的宽泛性并不适合精准医学的要求，而针对具有破裂风险的颅内动脉瘤尚无可用的标志物。

2022年2月，复旦大学生物医学研究院刘晓慧团队在EMBO Molecular Medicine（IF=14.260）上发表题为“Circulating proteomic panels for risk stratification of intracranial aneurysm and its rupture”的文章，通过建立基于质谱的血清标志物筛选方法，揭示了用于预测颅内动脉瘤及其破裂的血清蛋白标志物。

研究首先采用Label free蛋白质组学分析了5对病变组织和匹配的颞浅动脉正常组织，鉴定到5919种蛋白，其中差异蛋白724种。接着纳入健康对照（NC）、未破裂患者（UR）和破裂（R）患者各20例血清样本，采用TMT蛋白质组学鉴定到1557种血清蛋白，其中R vs UR差异蛋白103种，UR vs NC差异蛋白53种。血清和组织蛋白质组学结果共同确定了860种差异蛋白，进一步通过调研相关文献筛选了466种与颅内动脉瘤相关的蛋白，与血清和组织蛋白质组学结果确定的860种差异蛋白，合并后得到1241个蛋白，通过预测血清中可检测的蛋白质后，构建了一个含717种蛋白的全面的血清蛋白质标志物数据库（SPCBB）。为了验证上述数百个候选生物标志物，研究人员开发了DeepPRM算法，用于大规模候选蛋白质标志物验证，使用717种候选蛋白质和对应的1254种独特的肽段开展PRM，检测到100种蛋白质及其对应的113种肽段。

为了将颅内动脉瘤破裂或未破裂患者与健康对照者进行区分，首先研究基于PRM队列I（n=212）的血清蛋白质组学数据构建了一个潜在的生物标志物组合对颅内动脉瘤进行分类，确定了27种蛋白分别对应于32种肽段。随后，队列I被随机分为训练集和内部验证集（3：1），逻辑回归用于模型构建。对于颅内动脉瘤（R &UR）患者和健康对照的分类，研究确定了包含6种蛋白质的生物标志物组合，包括CTSG、PDLIM1、PRTN3、MPO、IGHM和IGKV3-20。ROC分析显示该模型的AUC达到0.894，内部验证集显示该模型AUC为0.904，区分不同IA组（R和UR）与健康对照具有高灵敏度和特异性。

为了将IA破裂与未破裂患者进行分类，研究确定了包含8种蛋白质的组合，包括ITIH4、APOA4、FGG、FN1、LRG1、COMP、IGHM和IGKV3D-20。训练集中AUC为0.913，内部验证集中的AUC为0.874，外部验证集中AUC为0.905。

3）“20k人类蛋白组芯片”包含大约2万多种人类蛋白，可全面筛选血液自身抗体，发现肿瘤、自身免疫疾病等新的自身抗体诊断标志物。

4）“ISOP单细胞功能蛋白组”可实现对单个细胞亚群的32种功能分泌蛋白组的检测，发现关键的多功能性细胞，作为肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗的预测标志物。

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