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Sci Bull(IF=20.577)| 华盈血清多组学体系助力天坛医院临床队列建立中国人颅内动脉瘤稳定风险评估模型

Sci Bull(IF=20.577)| 华盈血清多组学体系助力天坛医院临床队列建立中国人颅内动脉瘤稳定风险评估模型

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】多种不同类型的标志物(血浆游离的蛋白、核酸、代谢物、外泌体中的蛋白、核酸、代谢物)联合应用或可具有更好的效能。

Sci Bull(IF=20.577)| 华盈血清多组学体系助力天坛医院临床队列建立中国人颅内动脉瘤稳定风险评估模型

【概要描述】多种不同类型的标志物(血浆游离的蛋白、核酸、代谢物、外泌体中的蛋白、核酸、代谢物)联合应用或可具有更好的效能。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2023-07-03 10:08
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颅内动脉瘤破裂出血后患者的死亡率和致残率极高,评估动脉瘤的不稳定(破裂和生长)风险有助于指导未破裂颅内动脉瘤(UIA)的决策制定。前面我们报道过复旦大学生物医学研究院刘晓慧团队在EMBO Molecular Medicine(IF=14.260)发表文章通过建立基于质谱的血清标志物筛选方法,揭示了用于预测颅内动脉瘤破裂的血清蛋白标志物。今天将为大家揭示近日的一篇基于代谢和细胞因子的血清标志物用于预测颅内动脉瘤破裂的文章。

2023年5月20日,首都医科大学附属北京天坛医院王硕团队、北京大学心血管研究所郑乐民团队和江南大学中心医院鲁晓杰团队在Science bulletin(IF=20.577)上发表了题为“The markers and risk stratification model of intracranial aneurysm instability in a large Chinese cohort”的研究论文,报道了中国人群颅内动脉瘤患者的代谢和细胞因子谱特征,建立了中国人群颅内动脉瘤不稳定风险的评估模型。

|   01、样本纳入及研究思路

纳入20例患者(10例破裂颅内动脉瘤和10例未破裂颅内动脉瘤)的组织和血清样本作为发现集,纳入两个前瞻性、纵向多中心中国队列的1250例UIA患者的血清样本被分为推导队列(758例UIA患者,其中676例稳定UIA和82例不稳定UIA)和验证队列(492例UIA患者,其中414例稳定UIA和78例不稳定UIA)。

1)发现队列的20例患者的组织样本开展非靶向代谢组学筛选和靶向代谢组学验证,同时对20例患者的血浆样本开展靶向代谢组学验证。

2)推导队列(758例患者)中选择31名稳定型UIA患者和31名不稳定患者的血清样本开展非靶向代谢组学和Luminex细胞因子筛选,对全部推到队列开展靶向代谢组学和定制芯片验证。

图1 研究设计

|   02、研究结果

1、颅内动脉瘤破裂(不稳定)的代谢标志物筛选

对10例破裂颅内动脉瘤和10例未破裂颅内动脉瘤的组织样本开展非靶向代谢组学,确定了38种差异代谢物(图2A),进一步对组织开展靶向代谢组学(Panel:OA、AA、ALA、EPA、DHA和CAD)检测6种显著差异指标,发现AA在破裂颅内动脉瘤中显著上调,而OA显著下调(图2B),ROC分析显示组织中AA和OA可以将破裂的颅内动脉瘤与未破裂的颅内动脉瘤进行良好的区分(图2C)。最后对这20例患者的血清也开展靶向代谢组学,显示组织和血清之间的AA和OA具有很强的一致性(图2D),因此OA和AA可能是评估UIA不稳定风险的代谢标志物。

图2 颅内动脉瘤不稳定的代谢标志物筛选

|   2、建立UIA不稳定性生物标志物库

对推导队列中的31名稳定型UIA患者和31名不稳定患者的血清样本进行了非靶向代谢组学和细胞因子谱Luminex芯片检测人血清48因子,华盈提供技术服务)筛选(图3A),发现6种代谢物(OA、AA、ALA、EPA、DHA和CAD)以及4种细胞因子(IL-1β、IL-1.ra、MCP-1和TNF-α)在稳定和不稳定UIA患者中显著失调,6种代谢物中3种与组织差异一致(图3B、C)。基于推导队列的758名UIA的患者进一步开展靶向代谢组学(Panel:OA、AA、ALA、EPA、DHA和CAD)和细胞因子检测(定制芯片Panel:IL-1β、IL-1ra、MCP-1和TNF-α)验证稳定和不稳定UIA之间3种代谢物和4种细胞因子,发现代谢物(OA、AA)和细胞因子(IL-1β、IL-1.ra、TNF-α)在稳定和不稳定UIA之间发生显著变化(图3D)。总之,OA、AA、IL-1β、IL-1.ra和TNF-α是评估UIA不稳定风险的可靠生物标志物。

图3 建立UIA不稳定生物标志物库

3、UIA不稳定性的风险分层模型构建及验证

除OA、AA、IL-1β、IL-1.ra和TNF-α,高血压、动脉瘤位置和大小、纵横比、SR、分叉结构和不规则形状方面,不稳定的UIA和不稳定的UIA之间也观察到显著差异。进一步单变和多变量Cox 回归分析、LASSO 回归分析均显示AA增加、OA减少、IL-1β增加和TNF-α增加,以及形状不规则、高SR是UIA不稳定的危险因素。结合上述四个生物标志物和两个放射学特征使用机器学习算法进一步建立风险分层模型,并选择表现最佳的模型(具有最高的AUC)作为不稳定性分类器(图4A)。在推导队列中,RF模型对不稳定UIA和稳定UIA的分类效果最好,优于Coxboost模型和SVM模型(图4B)。基于以上发现,RF模型被选为不稳定性分类器。为了验证不稳定分类器的性能,基于验证队列(492名UIA患者)进行了外部验证,不稳定性分类器将74个UIA 和418个UIA分别确定为高风险和低风险,分类的准确度为0.94(图4C),按不稳定性分类器分层的高风险组患者患UIA不稳定性的风险更高(图4D),不稳定分类器在评估UIA不稳定风险方面优于PHASES评分和ELAPSS评分(图4E)。

图4  UIA不稳定的风险分层模型构建及验证

|   总结与讨论

常规的标志物研究策略是将血液中单一种类的分子用于疾病的诊断预后等方面,如血浆中存在的蛋白、代谢物、细胞因子、自身抗体、外泌体蛋白、外泌体核酸等。该研究以临床问题为切入点,寻找评估中国人群UIA的不稳定风险的标志物,确定目标以后,以代谢物和细胞因子为突破点,筛选并验证了中国人群颅内动脉瘤患者的代谢和细胞因子谱特征,建立了中国人群颅内动脉瘤不稳定风险的评估模型,有望指导UIA患者的治疗决策制定。

华盈生物--血液标志物完整解决方案构建者

1)“蛋白芯片”和“蛋白质谱”双平台技术服务体系将完美助力于血液蛋白标志物的发现,双管齐下,最大限度的不漏筛低丰度的血液蛋白,发现最具临床意义的标志物。

2)“外泌体研究体系”可全面筛选血液外泌体中的RNA、蛋白、脂类等,针对外泌体微量体系,后续验证阶段华盈生物可提供数字PCR、Simoa等超灵敏检测技术,最大限度减少在大队列验证过程中数据缺失值的问题。目前华盈已经实现了外泌体“分离—鉴定—标志物筛选 —验证—建模”一站式服务体系。

3)“20k人类蛋白组芯片”包含大约2万多种人类蛋白,可全面筛选血液自身抗体,发现肿瘤、自身免疫疾病等新的自身抗体诊断标志物。

4)“ISOP单细胞功能蛋白组”可实现对单个细胞亚群的32种功能分泌蛋白组的检测,发现关键的多功能性细胞,作为肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗的预测标志物。

5)空间单细胞蛋白组学可获得特定组织结构中细胞亚群数量、细胞邻域的细胞关系图谱、细胞间的通讯网络、以及免疫检查点等关键功能蛋白在单个细胞上的表达定位等高级空间信息,可用于疗效预测及肿瘤转移、预后等标志物的发现。

多年来华盈生物服务客户已经覆盖国内各大著名的高校院所和多位院士课题组。华盈的专业和专注也已获得业界普遍认可,合作者的科研成果也先后在Cancer Cell、PNAS、 J Clin Invest、Nat Commun、J Hepatol、Sci Transl Med、Circulation等著名期刊上发表。

|   相关文献

Liu Q, Li K, He H, et al. The markers and risk stratification model of intracranial aneurysm instability in a large Chinese cohort. Sci Bull (Beijing). 2023 May 10:S2095-9273(23)00308-0.

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