STAT3（Signal transducer and activator of transcription 3）是STAT家族成员之一，作为一种转录因子在多种细胞因子/生长因子等信号的刺激下激活下游基因表达。STAT3往往在恶性肿瘤中高表达和持续性激活，通过调节与癌细胞存活、增殖、侵袭、转移、耐药性及免疫逃避相关的基因促进多种恶性肿瘤的进展与转移。靶向STAT3的小分子药物开发也成为近二十年来研究热点之一。已有报道多种化合物具有STAT3相关通路抑制活性，但尚未有STAT3靶向药物上市。近日，浙江省肿瘤医院研究团队和华东师范大学研究团队分别在Pharmacological Research（IF=10.344）和Clin Cancer Res（IF=13.801）发表文章，通过虚拟筛选的手段揭示了靶向STAT3的小分子XYA-2和WB436B。

近日，浙江省肿瘤医院覃江江/程向东/王伟毅团队在Pharmacol Res (IF=10.334) 发表题为“Dual inhibition of MYC and SLC39A10 by a novel natural product STAT3 inhibitor derived from Chaetomium globosum suppresses tumor growth and metastasis in gastric cancer”的文章，筛选到一种新型STAT3抑制剂XYA-2，并通过多种模型详细评估其抑制胃癌生长与转移效果，证明其有望成为治疗胃癌的潜在药物。

研究基于STAT3_MOUSE（PDB：1BG1，小鼠，含多个结构域）结构，通过虚拟筛选从自建的天然产物库（an in-house library of natural products）鉴定了一种新型的STAT3天然产物抑制剂，称为XYA-2（图1A），与STAT3的Leu706和Ser611位点结合（图1B）。SPR证实其与STAT3 SH2结构域相互作用（图1C）。功能研究发现XYA-2显著抑制多种胃癌细胞株活性，抑制胃癌细胞克隆形成和迁移，抑制异种移植小鼠模型和原位移植小鼠模型、患者来源的异种移植（PDX）模型的肿瘤生长（图1D）。最后，基于转录组和蛋白质组整合分析的机制研究表明XYA-2可能通过抑制STAT3的两个下游基因MYC和SLC39A10表达来发挥其抗癌活性（图1E）。

图1 新型STAT3小分子抑制剂XYA-2治疗胃癌

近日，华东师范大学易正芳/刘明耀/陈益华团队在Clin Cancer Res（IF=13.801）发表题为“Selectively targeting STAT3 using a small molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for pancreatic cancer”的文章，筛选到一种新型STAT3抑制剂WB436B，并通过多种模型详细评估其抑制胰腺癌生长与转移效果，证明其有望成为治疗胰腺癌的潜在药物。

研究基于STAT3_HUMAN（PDB：6QHD，人，SH2 domain）结构，通过虚拟筛选从Chembridge化合物库（超过130多万个）中筛选到编号为8910106的小分子对STAT3具有最强结合亲和力，改造及优化后得到候选化合物WB436B（图2A）。通过SPR（图2B）、MST（图2C）等实验证明WB436B直接结合STAT3 SH2结构域，分子对接（图2D）、蛋白质定点突变（图2E）等实验表明Ser636为WB436B直接结合位点。功能研究发现WB436B显著抑制多株胰腺癌细胞增殖，抑制皮下/原位荷瘤模型、PDX模型的肿瘤生长和转移（图2E）。机制上，WB436B抑制STAT3磷酸化、核转位、DNA结合及转录。

图2 新型STAT3小分子抑制剂WB436B治疗胰腺癌

在很多情况下，我们通过前期的基础研究发现了某个靶点在我们关注的疾病的发生发展中发挥重要的作用，但是如何寻找到特异性抑制或激活这个靶点的小分子药物是我们比较头疼的问题。

虚拟筛选（Virtual Screening , VS）是药物发现和药物筛选常见的方法之一，基于药物设计理论，借助计算机技术和计算化学软件，从大量化合物中挑选出一些苗头化合物，已广泛应用于早期药物发现。

我们可以看到，两篇文章均针对知名的靶点STAT3开展了抑制剂的筛选，通过虚拟筛选的手段筛选到了两种小分子抑制剂，并通过SPR等多种手段验证了他们与STAT3的直接结合，最后分别验证了筛选到的STAT3抑制剂在胃癌和胰腺癌中的功能，具有较大的潜在应用前景。

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