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上海中医药大学揭示中药兔儿风活性小分子的抗癌靶点

上海中医药大学揭示中药兔儿风活性小分子的抗癌靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】中药大头兔儿风(Ainsliaea macrocephala)是菊科兔儿风属植物,Ainsliadimer A(AIN)是从大头兔耳风中提取得到一种新的倍半萜内酯二聚体,具有有较好的抗肿瘤、抗炎活性,并且对多种肿瘤细胞均具有显著的抑制作用。

上海中医药大学揭示中药兔儿风活性小分子的抗癌靶点

【概要描述】中药大头兔儿风(Ainsliaea macrocephala)是菊科兔儿风属植物,Ainsliadimer A(AIN)是从大头兔耳风中提取得到一种新的倍半萜内酯二聚体,具有有较好的抗肿瘤、抗炎活性,并且对多种肿瘤细胞均具有显著的抑制作用。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-06-27 10:16
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中药大头兔儿风(Ainsliaea macrocephala)是菊科兔儿风属植物,Ainsliadimer A(AIN)是从大头兔耳风中提取得到一种新的倍半萜内酯二聚体,具有有较好的抗肿瘤、抗炎活性,并且对多种肿瘤细胞均具有显著的抑制作用。AIN较好的抗肿瘤药效以及中药小分子本身就具有多靶点的特性,提示着AIN可能存在其他的靶点。

2023年3月,上海中医药大学交叉科学研究院张卫东和刘三宏团队在Cell Chemical Biology上发表题为“Ainsliadimer A induces ROS-mediated apoptosis in colorectal cancer cells via directly targeting peroxiredoxin 1 and 2”的封面文章,报道了中药小分子Ainsliadimer A通过直接靶蛋白PRDX1和PRDX2诱导ROS介导的细胞凋亡进而发挥抗结直肠癌作用2

|   01、PRDX1/2 是AIN的潜在靶标

研究首先采用多种策略(CMAP、DARTS和TPP)来识别与AIN直接相互作用的蛋白质靶标(图1A)。首先研究基于之前建立的MCF-7细胞响应102种中药成分(包括AIN)的基因表达谱,选择响应于AIN的225个基因(FC≥2,128个上调和97个下调)提交到CMAP数据库进行分析,结果显示与AIN最正相关的是NF-κB和PRDX1的抑制剂withaferin A,因此CMAP分析结果预测NF-κB和PRDX1是潜在的抗肿瘤靶点(图1B)。然后研究利用DARTS和TPP联合LC-MS/MS分析进一步探索AIN的结合蛋白。DARTS发现了257种潜在的靶蛋白(unique peptides ≥ 2, intensity ratio ≥ 1.5),TPP分析了31种潜在的靶蛋白,取交集后共有4潜在靶蛋白,包括 PRDX1、PRDX2、PRDX4和NIP7(图1C)。因此结合CMAP结果推测AIN的抗肿瘤靶点涉及其与PRDX的直接结合,包括PRDX1、PRDX2 和PRDX4,并抑制它们的活性。

图1 PRDX1/2 是AIN的潜在靶标

|   02、AIN通过直接结合PRDX1/2 抑制PRDX1/2活性

随后,研究采用CETSA分析发现,AIN通过影响热稳定性与PRDX1和PRDX2直接互作(图2A)。接下来通过外源重组PRDX1和PRDX2蛋白进行MST测定,结果显示AIN与PRDX1 和PRDX2蛋白形成很强的结合,Kd 值分别为1.66和9.35μM(图2B)。分子对接和点突变实验发现PRDX1半胱氨酸(Cys52、Cys71和Cys83)和PRDX2半胱氨酸(Cys51、Cys70和Cys172)位点与AIN的羰基形成稳定的氢键(图2D)。酶活实验发现AIN和PRDX1/2的结合抑制了PRDX1/2的活性,且AIN对PRDX1的抑制作用优于PRDX2(图2E)。

图2 AIN通过直接结合PRDX1/2 抑制PRDX1/2活性

|   03、AIN通过直接抑制PRDX1/2活性来抗结直肠癌

细胞实验显示PRDX1和PRDX2显著抑制HCT116结直肠癌细胞增殖(图3A)。AIN可通过抑制PRDX1/2活性抑制结直肠癌细胞增殖并促进细胞凋亡(图3B)。进一步研究证实AIN可以抑制PRDX1和PRDX2 的活性,诱导细胞内ROS产生(图3C)。ROS水平升高可通过一系列下游途径诱导细胞凋亡,其中最重要的是线粒体功能障碍,研究发现AIN通过改变线粒体膜电位的通透性促进细胞凋亡,导致线粒体功能障碍并抑制线粒体呼吸和ATP产生(图3D)。动物实验和类器官检测发现AIN抑制结直肠肿瘤的生长(图3E)。

图3 AIN通过直接抑制PRDX1/2活性来抗结直肠癌

| 研究作用机制模式图如下:

|   总结与讨论

靶标发现是小分子药物研发的主要瓶颈之一,该研究为小分子药物靶标的发现和鉴定提供了一种研究策略。研究基于CMAP分析预测AIN可能的抗肿瘤靶点,联合应用了两种非标记化学蛋白质组学技术:药物亲和力靶点稳定性(DARTS)和热蛋白质组分析(TPP),并结合计算机辅助模拟对接技术以及相关结合实验和功能实验,确定了天然产物AIN通过与PRDX1/2蛋白结合,抑制其清除活性氧的功能,抑制结直肠癌细胞生长。

中药中的活性成分数量众多,针对性的选择一些中药或者中药复方里的主要活性成分,利用扩充中药小分子基因表达谱数据库,同时再结合多种蛋白质组学技术以及生物信息手段,确定中药小分子的靶点及相关通路,是有前途的一种研究策略。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

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3)小分子化合物生物素批量标记

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8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

Lv C, Huang Y, Wang Q, et al. Ainsliadimer A induces ROS-mediated apoptosis in colorectal cancer cells via directly targeting peroxiredoxin 1 and 2. Cell Chem Biol. 2023:S2451-9456 (23)00034-X.

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