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中国医学科学院发现中药补骨脂活性成分靶向PCNA促进肝再生

中国医学科学院发现中药补骨脂活性成分靶向PCNA促进肝再生

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的肝病,目前尚无获批用于治疗NAFLD的药物。补骨脂是我国传统中药,具有温肾助阳、温脾止泻平喘等功效,临床应用广泛。

中国医学科学院发现中药补骨脂活性成分靶向PCNA促进肝再生

【概要描述】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的肝病,目前尚无获批用于治疗NAFLD的药物。补骨脂是我国传统中药,具有温肾助阳、温脾止泻平喘等功效,临床应用广泛。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-06-26 17:18
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的肝病,目前尚无获批用于治疗NAFLD的药物。补骨脂是我国传统中药,具有温肾助阳、温脾止泻平喘等功效,临床应用广泛。补骨脂二氢黄酮甲醚(Bavachinin)是一种从补骨脂中分离出来的一种活性成分,具有抗炎平喘及抗肿瘤等多种药理作用,具有较为广阔的开发前景。Bavachinin已被证明对NAFLD具有保肝作用,但其作用机制尚不明确。

2023年3月,中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所孙晓波教授团队在J Adv Res(IF=12.822)发表了题为“Bavachinin protects the liver in NAFLD by promoting regeneration via targeting PCNA”的文章,发现补骨脂中活性化合物Bavachinin能够靶向PCNA促进肝再生,保护高脂肪饮食诱发的非酒精性脂肪肝。

|   01、BVC减轻高脂肪饮食诱导的NAFLD

研究用高脂肪饮食HFD喂养仓鼠2周,并进行血液生化测试以确保仓鼠患上高脂血症。然后每天以50和100 mg/kg/天的剂量对HFD诱导的NAFLD仓鼠口服BVC,以ATO为阳参,持续4周,发现不同剂量的BVC均能降低血脂水平和LDL水平(图1A),减轻HFD引起的肝损伤(图1B)。

图1 BVC减轻高脂肪饮食诱导的NAFLD

|   02、ABPP技术筛选BVC靶点

为了识别BVC的目标,研究开展了基于活性的蛋白质组分析(ABPP。研究首先合成BVC探针(XQ)(图2A),发现XQ与BVC具有相似的生物活性,随后将XQ与HepG2细胞蛋白裂解物充分孵育进行点击化学反应,与XQ结合的蛋白质用链霉亲和素珠捕获,然后洗脱下来电泳发现在XQ泳道中35和45 kDa之间有2个明显的条带(DMSO泳道中较浅),表明这些条带中的蛋白质可能是BVC的目标蛋白。因此,将条带进行LC-MS/MS鉴定(图2B)。以FC≥2和score≥ 5作为标准筛选,增殖细胞核抗原(PCNA,36 kDa)得分相对较高,且与再生密切相关,而肝脏通过再生来保护去免受内部和外部的侵害。因此,PCNA可能是BVC的靶标。

图2 ABPP技术筛选BVC靶点

|   03、BVC靶点的验证

随后,研究采用CETSA(图3A)、DARTS(图3B)、SPR(图3C)等多种实验验证BVC和PCNA的相互作用,这些结果均表明 BVC直接与PCNA结合。PCNA有多个不同配体的结合位点,包括Polδ、p21、polε、cyclin D等,分子对接(图3D)发现,BVC在Polδ和p21结合的口袋处获得最佳结合效果。Co-IP实验(图3E)发现BVC影响Polδ/p21与PCNA结合。BVC可显著增强PCNA与Polδ的结合,抑制p21与PCNA的结合。

图3 BVC靶点的验证

由于PCNA在DNA合成中起关键作用,研究聚焦于BVC对HepG2细胞增殖、细胞周期的影响,发现BVC促HepG2细胞增殖、增加G2/M期细胞数量。在NALFD仓鼠体内,BVC通过促进肝脏再生,保护肝细胞,抑制肝细胞凋亡。作用机制模式图如下:

图4 BVC作用机制模式图

|   总结与讨论

靶点是中药活性成分在体内发挥作用的基础,靶点确定是中药研发的关键,然而目前关于中药作用靶点的揭示未能获得突破性进展,已成为中药现代化进程中的瓶颈问题,因此,用于靶点研究的新思路与新技术亟需被开发。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

 

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3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

【1】Dong X, Lu S, Tian Y, et al. Bavachinin protects the liver in NAFLD by promoting regeneration via targeting PCNA. J Adv Res. 2023 ; S2090-1232(23)00059-0.

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