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厉害了!CART之父-Carl June治疗团队揭秘细胞治疗缓解主要因子

厉害了!CART之父-Carl June治疗团队揭秘细胞治疗缓解主要因子

  • 分类:华盈视角
  • 作者:IsoPlexis
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】IsoPlexis单细胞蛋白质组揭秘CART细胞效能缓解主要因子!

厉害了!CART之父-Carl June治疗团队揭秘细胞治疗缓解主要因子

【概要描述】IsoPlexis单细胞蛋白质组揭秘CART细胞效能缓解主要因子!

  • 分类:华盈视角
  • 作者:IsoPlexis
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2022-08-12 10:10
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小编先简单介绍下三位重量级教授:

CART之父Carl H.June,美国国家科学院院士、美国宾夕法尼亚大学终身教授。免疫治疗领域的先行者,因开发研究过继免疫疗法用于癌症和HIV感染的潜在用途而闻名世界,是CAR-T细胞疗法创始人之一。(小编的偶像之1)

Stephen Grupp医生是世界著名的癌症免疫治疗专家、先驱者,美国宾夕法尼亚大学教授。Grupp医生于2012年使用新一代癌症免疫疗法(CART疗法)在全球范围内首次成功治疗了一名传统疗法完全无效的白血病患儿,引起了全球癌症治疗界的轰动。(小编的偶像之2)

樊荣:耶鲁大学终身教职,博士生导师,耶鲁癌症中心、干细胞中心和人类和临床免疫学项目成员。樊荣教授的研究方向是单细胞分析技术和系统生物医学。(小编的偶像之3,墙头有点多,爱不过来了)

Carl H.June,Stephen Grupp教授---CAR-T之父;樊荣教授---单细胞功能蛋白组技术的发明人,IsoPlexis公司的联合创始人。这几位在一起能碰撞出何种火花呢?2022年6月8日,Science Advances 期刊发表的题为:Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL 的研究论文记录了几位教授团队参与的工作。

 

患有化疗耐药性和/或难治性的急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的儿童预后较差。靶向CD19的CAR-T为急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的治疗带来新的希望,也取得了很好的效果。患者对治疗的完全响应(CR)达到了70到90%,但令人遗憾的是之后一年内,30-60%接受治疗的患者出现复发(RL)的情况。而且20%左右的B-ALL和B细胞淋巴瘤的患者病情甚至没有得到缓解。这些治疗效果的差异促使研究者去探寻影响疾病长期缓解的决定因素。该研究首先对从2012年临床实验中12名复发/难治性 B-ALL 病人的总CAR-T 细胞进行了单细胞分析,揭示了CD19 阳性复发病人中TH2细胞功能的缺失。为了验证这一发现,来自耶鲁大学和宾夕法尼亚大学的两个团队研究了49位接受靶向CD19 CAR-T治疗的病人,其中26名病人对治疗无复发完全响应,另外23名病人发生 CD19 阳性复发。两组研究者分别使用IsoPlexis的单细胞功能蛋白组技术和流式技术检测了病人预输注的CAR-T细胞(图1)。

 

图1:IsoPlexis的单细胞功能蛋白组技术和流式技术检测CAR-T细胞

研究的目的是为了探索哪些因素影响长期缓解,就需要找到和临床结果相关的检测指标。在文章中,研究者比较了CR和RL患者间包括CAR的转染效率、CAR-T细胞中CD4+:CD8+细胞的比例、反应CAR-T细胞激活水平的亚群比例(图2),没有显著差异。也没有观察到RL患者对治疗有效应答的持续时间与他们的CAR+ TH2 +细胞比例之间的显著相关性(图3)。

 

 

图2:细胞亚群的比例

 

图3:RL患者应答时间与TH2细胞比例无显著相关性

包括CAR-T细胞的免疫细胞是通过分泌细胞因子实现功能的,细胞中多功能细胞的比例,以及这些细胞能够分泌的实现其功能的特定细胞因子强度,决定着细胞的功能,这些功能将决定临床结果。对于多功能性的表征要求使用能够表征培养中的活的单个细胞分泌的多种功能蛋白,且蛋白的种类需要进行筛选和验证,能够忠实反应细胞的功能,IsoPleixis单细胞功能蛋白组技术平台应运而生。本研究中,研究者对22位患者的CAR-T细胞进行了单细胞功能蛋白组表征,发现了与TH2细胞分泌的三种因子IL-4、IL-5、IL-13,通过分泌这些因子的细胞比例乘以因子的表达强度,计算TH2细胞的功能强度指数,研究者发现CR患者的这一指数显著高于RL患者。在这一结果的基础更进一步分析三种因子哪个起主导作用,计算单个因子的功能强度指数,发现IL-5 单独的功能强度指数预测能力大于TH2功能指数(图5)。通过与TH2细胞相关细胞因子的功能强度表征,反映了TH2细胞的功能,证实了 TH2功能在 RL 组中的缺失,验证了之前的发现。

 

图4:22位患者CAR-T细胞TH2 功能指数

 

图5:单个因子功能指数

与其它的临床实验研究相比,这篇文章也使用了多组学联用的研究思路,其中IsoPlexis的单细胞功能蛋白组学技术表征补足了功能性研究数据并与临床结果建立了相关性,单细胞功能蛋白组的表征“一锤定音”的判断了之前的发现是成立的。

|   总结与讨论

研发成功的细胞治疗产品是一个巨大的挑战。从早期研发中CAR的选择,到之后的临床前动物实验,再到临床实验,需要投入大量的人力物力。在众多的研发节点中,如果能够有一项能够与临床结果建立显著相关性的具有“标尺”性的指标,研究者可以快速、准确的做出决定。快速意味着缩短研发时间,意味着成本的节省,意味着比竞争对手更快的进入市场;准确意味着在每一个节点做出的向下推进的决定是可靠的、令人信服的,意味着尽可能避免将研究项目带入偏离的方向,而不正确决定的结果通常是在临床实验后才能被发现的,之前投入的时间和资源将不可挽回。正因如此,在Kite pharm,Stanford、Yale等公司和研究机构的细胞治疗临床前、临床实验项目中,IsoPlexis表征的细胞多功能性和多功能指数被作为重要的生物标志物,为研发流程提供了强大的助力。

 

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