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浙大药学院发现传统中药红景天中草质素抑制SGK1改善心肌肥大

浙大药学院发现传统中药红景天中草质素抑制SGK1改善心肌肥大

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】红景天属植物(Rhodiola species)如大花红景天、大株红景天在我国及欧洲均有长期的药用历史,常将其作为补益药服用以消除疲劳、抵御寒冷、预防高原反应。心肌肥厚是各种心血管疾病的关键病理生理步骤,最终导致心力衰竭和死亡,临床研究发现红景天提取物(Ext.R)可以缓解缺血性心脏病如心绞痛,以及低氧诱导的氧化应激等症状,与常规治疗联用可改善心衰患者的心功能,但其药效物质和作用靶点尚不明确。

浙大药学院发现传统中药红景天中草质素抑制SGK1改善心肌肥大

【概要描述】红景天属植物(Rhodiola species)如大花红景天、大株红景天在我国及欧洲均有长期的药用历史,常将其作为补益药服用以消除疲劳、抵御寒冷、预防高原反应。心肌肥厚是各种心血管疾病的关键病理生理步骤,最终导致心力衰竭和死亡,临床研究发现红景天提取物(Ext.R)可以缓解缺血性心脏病如心绞痛,以及低氧诱导的氧化应激等症状,与常规治疗联用可改善心衰患者的心功能,但其药效物质和作用靶点尚不明确。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-07-22 15:15
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红景天属植物(Rhodiola species)如大花红景天、大株红景天在我国及欧洲均有长期的药用历史,常将其作为补益药服用以消除疲劳、抵御寒冷、预防高原反应。心肌肥厚是各种心血管疾病的关键病理生理步骤,最终导致心力衰竭和死亡,临床研究发现红景天提取物(Ext.R)可以缓解缺血性心脏病如心绞痛,以及低氧诱导的氧化应激等症状,与常规治疗联用可改善心衰患者的心功能,但其药效物质和作用靶点尚不明确。

 

 

2022 年1月,浙江大学药学院王毅教授,浙江中医药大学赵筱萍教授课题组合作在Advanced Science(IF=17.520)发表题为“Discovery of Herbacetin as a Novel SGK1 Inhibitor to Alleviate Myocardial Hypertrophy”的研究,并作为当期封面论文重点推荐,研究首次明确了传统中药红景天抑制心肌肥大的药效物质及作用靶点,将红景天中的草质素(HBT)被确定为一种新型SGK1抑制剂,可显著缓解心肌肥大。

 

|   红景天提取物改善心肌肥大

研究首先通过TAC(横向主动脉收缩)手术建立小鼠心肌肥大模型,从术后第二天开始给予Ext.R(红景天提取物),维持4 周,检测左心室(LV)质量指数、收缩期和舒张期室间隔厚度(IVS)等参数发现 Ext.R能够显著抑制心肌肥大、改善心功能(图1A-1C)。

 

图1 红景天提取物在体内改善心肌肥大

|    红景天提取物作用靶点的发现

为了确定Ext.R的作用靶点,研究人员利用了cMAP数据库,通过比较Ext.R调控的基因表达谱与cMAP中记录的已知化合物的基因表达谱推测可能的药理机制。确定Ext.R和37种药物之间存在相似表达特征,与其中的苯氧苯甲胺(一种肾上腺素能拮抗剂)的相似性最高,而肾上腺素能受体拮抗剂是治疗心脏肥大和心力衰竭的知名药物(图2A)。KEGG通路分析显示FoxO途径受Ext.R显著影响,有研究表明激活FoxO1会促进代谢失调和心力衰竭。Ingenuity通路分析(IPA)显示SGK1是受Ext.R调节的PPI网络的枢纽(图2B),而有研究表明在心脏肥大期间SGK1上调增强肾上腺素能信号,且SGK1与心脏肥大和重塑相关。通过GEO数据库(GSE4172数据集)发现扩张型心肌病(DCM)患者SGK1心脏mRNA表达增加(图2C),且实验发现抑制SGK1活性显著激活FoxO。因此,研究推测SGK1可能是Ext.R心脏保护作用的重要靶标。

 

图2 红景天提取物作用靶点的发现

|   红景天提取物的活性化合物确定

为了从Ext.R中鉴定具有SGK1抑制活性的化合物,研究人员开发了一种基于质谱的新型激酶抑制测定法。通过向SGK1及其已知底物GSK3衍生的多肽序列的体系中加入Ext.R的主要化学成分,随后使用LC/MS来检测和量化其磷酸化水平,发现三种 SGK1抑制剂,包括草质素 (HBT)、紫红甙(rhodiosin)和对香豆酸,其中HBT在这些化合物中表现出最好的活性(图3A)。随后通过TSAThermal shift assay(图3B)和KINOMEscan(图3C)分析验证了HBT与SGK1的直接结合,最后通过分子对接和突变实验发现D177位点是SGK1与HBT结合所必需的(图3D)。鉴于HBT和rhodiosin共享相同的黄酮药效团,表明它是SGK1结合的关键结构特征,研究收集了20种结构相关的HBT黄酮类化合物并检查了它们对SGK1活性的影响,结果发现HBT羟基数目和位置对其与SGK1的相互作用至关重要。

 

图3 红景天提取物活性化合物筛选及靶点结合验证

|   红景天提取物草质素的作用效果及机制

最后,研究发现HBT对PE(去氧肾上腺素,心脏肥大兴奋剂)诱导的原代大鼠心肌细胞肥大具有治疗作用(图4A),且HBT处理可抑制SGK1磷酸化,降低其下游FoxO1和GSK3β磷酸化(图4B),减轻心肌肥厚过程中的氧化损伤和钙的积累(图4C),且HBT给药有效改善异丙肾上腺素(ISO,肥厚激动剂)诱导的小鼠心肌肥大(图4D)。

 

图4 红景天提取物活性化合物草质素的作用及机制

|   总结与讨论

这项研究证明了Ext.R的抗心脏肥大作用,并确定其主要活性成分为草质素,发现其通过抑制SGK1来保护心脏功能。此外,还提出了一组具有SGK1抑制活性的九种黄酮类化合物,可用作寻找和设计心脏肥大以及其他SGK1驱动疾病的新疗法。

该研究为我们从传统中药中高效发现药效物质并揭示其作用靶点提供了新的研究策略。

1)确定复方疗效:红景天提取物改善心肌肥大;

2)确定作用靶点:SGK1可能是Ext.R心脏保护作用的重要靶标;

3)确定药效物质:草质素是红景天提取物中发挥作用的活性物质;

4)确定药效物质作用机制:草质素通过相关通路改善改善心肌肥大。

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|   相关文献

Zhang S, Wang Y, Yu M, et al. Discovery of Herbacetin as a Novel SGK1 Inhibitor to Alleviate Myocardial Hypertrophy. Adv Sci (Weinh). 2022 Jan;9(2):e2101485.

|   达吉特-为药寻靶

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