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抑菌剂异戊酰螺旋霉素靶向硒蛋白H抑制肿瘤转移

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号

【概要描述】可利霉素（Carrimycin）是螺旋霉素衍生物的混合物，主要成分包括异戊酰螺旋霉素I、II、III和螺旋霉素。已有研究表明，可利霉素在体外和体内能够抑制口腔鳞状细胞癌和肝细胞癌的肿瘤生长。然而，可利霉素发挥作用的活性成分及其作用靶点仍然未知。

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抑菌剂异戊酰螺旋霉素靶向硒蛋白H抑制肿瘤转移

【概要描述】可利霉素（Carrimycin）是螺旋霉素衍生物的混合物，主要成分包括异戊酰螺旋霉素I、II、III和螺旋霉素。已有研究表明，可利霉素在体外和体内能够抑制口腔鳞状细胞癌和肝细胞癌的肿瘤生长。然而，可利霉素发挥作用的活性成分及其作用靶点仍然未知。

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号
发布时间：2022-07-19 13:09
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可利霉素（Carrimycin）是螺旋霉素衍生物的混合物，主要成分包括异戊酰螺旋霉素I、II、III和螺旋霉素。已有研究表明，可利霉素在体外和体内能够抑制口腔鳞状细胞癌和肝细胞癌的肿瘤生长。然而，可利霉素发挥作用的活性成分及其作用靶点仍然未知。

2022年4月，美国国立卫生院癌症研究所庄正平教授团队在J Exp Clin Cancer Res（IF=12.658）发表题为“Targeting selenoprotein H in the nucleolus suppresses tumors and metastases by Isovalerylspiramycin I”的文章。该研究发现可利霉素主要成分—异戊酰螺旋霉素I（ISP I），一种新型大环内酯类抗生素，通过靶向核仁蛋白硒蛋白H（SELH），从而抑制癌细胞生长和肿瘤转移。

| 发现可利霉素活性成分ISP I

研究首先采用HPLC+质谱确定可利霉素主要由ISP I、II、III和微量的螺旋霉素组成（图1A）。随后采用卡霉素主要成分ISP I、II和III处理人胶质瘤细胞LN299发现ISP I抑制肿瘤细胞效果最佳（图1B）。最后采用ISP I处理LN299细胞在内的多种肿瘤细胞，发现ISP I引起细胞周期阻滞和诱导剂量依赖性凋亡（图1C），并且在体内抑制肿瘤生长和转移（图1D）。

图1 ISP I抑制肿瘤的发生和转移

| ISP I以SELH为靶点

为了找到ISP I抑癌作用的潜在靶点，研究人员采用药物亲和反应靶稳定性（DARTS）在LN229细胞中进行了检测（图2A），质谱分析显示SELH—一种具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的类硫氧还蛋白，在细胞中丰度较高（图2B）。进一步通过CESTA（2C）、SPR（图2D）验证发现ISP I与SELH直接结合，且WB显示ISP I在多种肿瘤细胞株中以剂量依赖的方式降低SELH蛋白的表达（图2E），表明ISELH是ISP的直接作用靶点。

图2 ISP I以SELH为靶点

| ISP I的作用机制

最后，机制研究表明，ISP I破坏细胞内氧化还原稳态（图3A），触发DNA损伤和R-环的形成（图3B），通过JNK2/TIF-IA通路抑制核仁rRNA转录（图3C），最终发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。

图3 ISP I的作用机制

| 总结与讨论

该研究在知道可利霉素的抗癌作用的情况下，深入探究了其活性成分，作用靶点，以及作用机制，为我们的复方研究提供了很好的思路。该研究在确定药物活性成分的时候，采用了HPLC+质谱的方法，在确定直接作用靶点的时候，采用的是DARTS+质谱的方法，并通过CESTA、SPR等方法进行了进一步的验证，这也是我们常用的药靶研究思路。

达吉特专注于药靶研究，可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案，助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

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| 相关文献

[1]Cui J, Zhou J, He W, et al.Targeting selenoprotein H in the nucleolussuppresses tumors and metastases by Isovalerylspiramycin I. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 6;41(1):126

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达吉特为上海华盈生物医药科技有限公司旗下品牌，坐落于上海张江高科技园区腹地，是专业开展小分子药物和抗体大分子药物靶点发现与鉴定技术的开发与服务的高科技企业。

达吉特中药复方/小分子药理研究平台的核心团队成员由上海中医药大学、上海交通大学医学院等知名中医药和系统生物学研究团队中的博士和博士后组成。达吉特建立了从中药/复方活性成分鉴定、天然化合物提取到小分子靶点发现与活性验证“一体化”技术体系。不仅能够为中药的深入研究提供了有力支撑，也为小分子药物设计研发、经典药物创新应用等一系列小分子药物研究提供了可靠的技术保障。

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