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热点聚焦|肿瘤免疫学中的外泌体研究思路

热点聚焦|肿瘤免疫学中的外泌体研究思路

  • 分类:华盈视角
  • 作者:瑞瑞
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】肿瘤微环境 (TME) 中肿瘤细胞和免疫细胞之间的通讯会影响抗肿瘤免疫反应和肿瘤对免疫治疗的反应。肿瘤细胞影响周围细胞的一种方式是分泌细胞外囊泡 (EVs)。取决于这些EV携带的功能分子,肿瘤细胞衍生的 EVs (TEV) 可以是免疫刺激性的,也可以是免疫抑制性的。

热点聚焦|肿瘤免疫学中的外泌体研究思路

【概要描述】肿瘤微环境 (TME) 中肿瘤细胞和免疫细胞之间的通讯会影响抗肿瘤免疫反应和肿瘤对免疫治疗的反应。肿瘤细胞影响周围细胞的一种方式是分泌细胞外囊泡 (EVs)。取决于这些EV携带的功能分子,肿瘤细胞衍生的 EVs (TEV) 可以是免疫刺激性的,也可以是免疫抑制性的。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:瑞瑞
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2022-07-18 10:10
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肿瘤微环境 (TME) 中肿瘤细胞和免疫细胞之间的通讯会影响抗肿瘤免疫反应和肿瘤对免疫治疗的反应。肿瘤细胞影响周围细胞的一种方式是分泌细胞外囊泡 (EVs)。取决于这些EV携带的功能分子,肿瘤细胞衍生的 EVs (TEV) 可以是免疫刺激性的,也可以是免疫抑制性的。目前研究最多的是表达PD-L1的TEV在肿瘤免疫抑制中的关键作用。除了表达PD-L1,肿瘤来源的外泌体研究还有哪些方面可以揭示出更多外泌体在肿瘤免疫中的重要作用呢?今天我们就为大家分享几个典型案例,供大家参考。

|   0T细胞通过其分泌的外泌体发挥抗肿瘤的作用

上海妇产科医院李明清团队发现子宫内膜癌组织中显著低表达的一个miRNA:miR-765。癌细胞中miR-765的低表达可以上调其靶基因Proteolipid protein 2(PLP2)的表达,PLP2可以通过调节Notch信号通路促进癌细胞增殖和EMT过程[1]。这些结果说明了miR-765的低表达是子宫内膜癌进展的重要驱动因素,恢复miR-765的表达可以抑制肿瘤生长。研究者发现了CD45RO-CD8+T细胞高表达miR-765,说明了CD45RO-CD8+T细胞或许可以通过传递miR-765起到抗肿瘤的作用。进一步验证发现CD45RO-CD8+T细胞来源的外泌体富含miR-765,CD45RO-CD8+T细胞来源的外泌体可以增加癌细胞中的miR-765的表达量,抑制下游的PLP2/Notch信号,从而抑制肿瘤细胞的生长和EMT过程。这项研究揭示了T细胞抗肿瘤作用的另外一种途径,CD8+T细胞可以通过分泌含有功能性miRNA外泌体到肿瘤细胞中,抑制肿瘤生长。

 

|   0肿瘤细胞来源的外泌体诱导淋巴管内皮细胞转化成肿瘤相关型

南方医科大学吴砂团队发现了宫颈癌细胞分泌的外泌体可以诱导正常的淋巴管内皮细胞转化为肿瘤相关的淋巴管内皮细胞,这些内皮细胞会进一步的抑制CD8 T细胞的活性和抗肿瘤作用[2]。研究者发现了宫颈癌细胞分泌的外泌体中高表达miR-1468,这些外泌体处理正常的淋巴管内皮细胞HDLEC会增加细胞PD-L1的表达,呈现出肿瘤相关的淋巴管内皮细胞表型,进而抑制肿瘤免疫。这些肿瘤相关的淋巴管内皮细胞会抑制CD8 T细胞的多种抗肿瘤因子的分泌,促进CD8 T细胞的凋亡,从而减弱抗肿瘤效果,促进宫颈癌细胞的生长。机制研究发现了外泌体miR-1468被淋巴管内皮细胞摄取后,通过直接靶向抑制HMBOX1转录因子,造成其下游SOCS1基因的转录水平下降,从而减弱了SOCS1对JAK/STAT3信号通路的抑制作用,最终通过激活此通路导致PD-L1的表达增加,变为肿瘤相关的淋巴管内皮细胞。

 

 

|   0CD300A抑制肿瘤细胞来源的外泌体对DC细胞的诱导作用

Treg细胞可以抑制CD8 T细胞的活性,组织中Treg/CD8 T细胞的比例增加与病人的预后不良显著相关。因此对Treg细胞侵润的调控也是肿瘤免疫学非常关键的研究方向。elife杂志发表的一项研究发现了高表达免疫抑制受体CD300A的DC细胞可以抑制Treg细胞的组织侵润[3]。研究者发现了CD300A缺失小鼠体内移植的黑色素瘤体积更大,生长更快。进一步发现了DC细胞分泌的IFN-β是调控Treg细胞肿瘤侵润的主要驱动因素。研究者证明了肿瘤细胞来源的外泌体可以促进DC细胞分泌更多的IFN-β。并且相比正常的DC细胞,CD300A缺失的DC细胞受到肿瘤细胞来源的外泌体处理后会产生更多的IFN-β,从而增加了Treg细胞的肿瘤侵润。这些结果说明了CD300A可以抑制外泌体促进DC细胞分泌IFN-β的作用。因为外泌体上含有CD300A的配体磷脂酰丝氨酸,深入的机制研究发现了外泌体处理DC细胞后,可以激活CD300A受体,导致CD300A内在化,进入DC细胞的内体中,抑制IFN-β上游的调控信号TLR-TRIF信号。

 

 

|   0肿瘤细胞来源的外泌体调控CD28-CD80/86信号抑制抗肿瘤反应

CD28-CD80/86共刺激信号对于免疫检查点抑制剂治疗做出响应非常关键。有研究发现了anti-PD1有效性部分是由于恢复了CD28-CD80/86信号。所以CD28-CD80/86信号功能受损也会导致免疫治疗耐受发生。Gastroenterology杂志2021年发表的一项结肠癌研究中发现了一个重要的miRNA-424可以直接靶向CD28和CD80/86基因,抑制其表达[4]。组织和细胞表达谱分析发现miRNA-424主要表达在肿瘤细胞中,但是CD28和CD80/86主要表达在T细胞和DC细胞。因此miRNA-424对CD28和CD80/86的调控主要通过肿瘤细胞来源的外泌体实现的。研究者发现了结肠癌细胞分泌的外泌体中含有高丰度的miRNA-424。体内实验验证了注射结肠癌外泌体可以抑制体内肿瘤特异T细胞和DC细胞的活性和扩增,减少CD28和CD80/86的表达,促进肿瘤生长。但是肿瘤细胞中转染miRNA-424抑制剂后来源的外泌体并不会抑制T细胞和DC细胞活性,也失去了促肿瘤生长的作用。这种修饰的外泌体(MTEV)联合免疫检查点抑制剂治疗(ICBT)可以显著增加对ICBT的敏感性。

 

 

外泌体在肿瘤免疫领域的研究热度一直持续不减,如何涉入新的研究内容非常关键。例如外泌体作用的功能分子,除了上述广泛研究的miRNA,外泌体有哪些关键蛋白可以介导肿瘤免疫呢?在肿瘤微环境中外泌体的供体细胞和受体细胞如何确定?有哪些关键的免疫细胞亚群和肿瘤细胞间可以通过外泌体相互影响呢?所以这个领域需要更多的基础性研究去解释外泌体的重要作用。另外借助目前很多新的技术手段或许可以更加全面和精准的进行研究,例如单细胞技术和多维度的组学研究技术。

 华盈生物——外泌体“一站式”服务平台     

外泌体的研究是一项系统工程,从生物样本的保存开始,到外泌体的提取、鉴定与质检、内容物组学分析、验证、功能实验等,均需较高技术水准作为保障才能够确保实验结果的优质可靠。华盈生物自2017 年始,全力打造外泌体“一站式”研究服务平台,逐步建立了包含外泌体的提取及鉴定、外泌体标记/ 示踪、外泌体蛋白质组学/转录组学分析等全方位技术体系,以“高品质服务”为宗旨,力求为广大科研用户提供在外泌体研究方面全方位的支持和便利。

 

|   参考文献

1.  Zhou WJ, Zhang J, Xie F, Wu JN, Ye JF, Wang J, Wu K, Li MQ. CD45RO-CD8+ T cell-derived exosomes restrict estrogen-driven endometrial cancer development via the ERβ/miR-765/PLP2/Notch axis. Theranostics. 2021;11(11):5330-5345. 

2. Zhou C, Wei W, Ma J, Yang Y, Liang L, Zhang Y et al. Cancer-secreted exosomal miR-1468-5p promotes tumor immune escape via the immunosuppressive reprogramming of lymphatic vessels. Mol Ther. 2021;29(4):1512-1528. 

3. Nakazawa Y, Nishiyama N, Koizumi H, Kanemaru K, Nakahashi-Oda C, Shibuya A. Tumor-derived extracellular vesicles regulate tumor-infiltrating regulatory T cells via the inhibitory immunoreceptor CD300a. Elife. 2021;10:e61999. 

4. Zhao X, Yuan C, Wangmo D, Subramanian S. Tumor-Secreted Extracellular Vesicles Regulate T-Cell Costimulation and Can Be Manipulated To Induce Tumor-Specific T-Cell Responses. Gastroenterology. 2021;161(2):560-574.e11.

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