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重庆医科大学侯胜平团队发现淫羊藿苷治疗眼科葡萄膜炎的药物靶点

重庆医科大学侯胜平团队发现淫羊藿苷治疗眼科葡萄膜炎的药物靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】自身免疫性葡萄膜炎(AU)以免疫介导的慢性炎症性眼内疾病为特征,是导致视力障碍和失明的主要原因之一。尽管包括皮质类固醇、抗代谢物和烷化剂在内的免疫抑制治疗是有效的治疗方法,但非特异性和副作用妨碍了它们的长期应用。因此,迫切需要寻找更有效且副作用更少的潜在治疗方法。

重庆医科大学侯胜平团队发现淫羊藿苷治疗眼科葡萄膜炎的药物靶点

【概要描述】自身免疫性葡萄膜炎(AU)以免疫介导的慢性炎症性眼内疾病为特征,是导致视力障碍和失明的主要原因之一。尽管包括皮质类固醇、抗代谢物和烷化剂在内的免疫抑制治疗是有效的治疗方法,但非特异性和副作用妨碍了它们的长期应用。因此,迫切需要寻找更有效且副作用更少的潜在治疗方法。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-07-12 15:32
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自身免疫性葡萄膜炎(AU)以免疫介导的慢性炎症性眼内疾病为特征,是导致视力障碍和失明的主要原因之一。尽管包括皮质类固醇、抗代谢物和烷化剂在内的免疫抑制治疗是有效的治疗方法,但非特异性和副作用妨碍了它们的长期应用。因此,迫切需要寻找更有效且副作用更少的潜在治疗方法。

淫羊藿(Epimedium),多年生草本植物,具有补肾阳、强筋骨、祛风湿功效,是临床常用中药。淫羊藿苷(Icaritin,ICA)是淫羊藿的主要活性单体。研究表明,ICA具有防治骨质疏松症、抗肿瘤、免疫调节、改善生殖功能、降血糖及保护神经系统等作用。然而,ICA在葡萄膜炎中的作用仍然不明确。

 

 

2022年3月18日,重庆医科大学附属第一医院侯胜平教授团队在Redox Biol (IF=11.799)发表中药小分子ICA治疗葡萄膜炎的作用机制研究,发现ICA通过激活其作用靶点PRDX3发挥对葡萄膜炎的治疗作用,体内外抑制PRDX3可消除ICA的治疗作用1

 

 

|   0ICA调节视网膜小胶质细胞 M1/M2 表型极化来缓解葡萄膜炎

研究人员首先通过体内实验发现ICA减轻了实验性自身免疫性葡萄膜炎(Experimental autoimmune uveitis,EAU)小鼠的眼内炎症(图1A)。随后通过对特定小胶质细胞标志物IBA1的免疫荧光染色发现EAU组中有许多活化的小胶质细胞,而与对照组相比,ICA处理的小鼠中的小胶质细胞表现出与正常组相似的形态和IBA1表达水平,表明小胶质细胞的活化被ICA阻断(图1B),最后通过Western Blot检测M1小胶质细胞标志物(TNF-α、COX-2、iNOS)和M2小胶质细胞标志物(ARG1、CD206和IL-10)表达情况,发现EAU组表现出M1标志物的蛋白质表达升高和M2标志物的蛋白质水平降低,而ICA治疗逆转了EAU引发的小胶质细胞M1型极化,表明ICA可促进小胶质细胞M1型向M2型极化(图1C)。

 

 

图1 ICA调节视网膜小胶质细胞 M1/M2 表型极化来缓解葡萄膜炎

|   0人类蛋白质组芯片发现ICA直接作用靶点PRDX3

然而,ICA的直接药理学靶点尚不清楚,为此,研究人员采用人类蛋白质组芯片(华盈生物提供该技术服务和分子模拟来识别ICA的分子靶点。

研究人员将生物素标记的 ICA (Biotin-ICA) 或生物素与人类蛋白质组芯片一起孵育,并使用Cy5偶联的链霉亲和素 (Cy5-SA)鉴定和ICA结合能力的蛋白质(图2A)。结果发现了246种蛋白质被鉴定为ICA特异性结合的候选蛋白,通过数据评估和筛选,最终选择了22种高结合力的蛋白(图2B)。其中排名最高的蛋白ALDH9A1在对照、EAU 或 EAU + ICA 组三组中没有观察到任何改变,排名第二的PRDX3是抗氧化功能的线粒体蛋白,已有研究表明氧化应激在葡萄膜炎的进展中起着至关重要的作用。因此,研究人员选择PRDX3进行验证(图2C)。进一步分子对接表明,ICA上的羟基与PRDX3蛋白的Lys135、Glu162以及Thr44形成氢键(图2D),体外实验结果表明ICA以浓度和时间依赖性方式增加PRDX3蛋白的表达(图2E)。

 

 

图2 人类蛋白质组芯片发现ICA直接药理学靶点PRDX3

|   PRDX3 敲低逆转ICA引起的EAU治疗作用

为了确定ICA是否通过增加PRDX3引起对EAU的疗效,研究人员在EAU小鼠免疫后第7天,玻璃体内注射PRDX3-shRNA和Vehicle-shRNA,连续7天ICA(10 mg/kg)灌胃,发现注射PRDX3-shRNA逆转了ICA引起的EAU治疗作用(图3A、3B),且阻断PRDX3后不再检测到ICA引起的M1型极化降低和M2型极化增加(图3C)。结果证实了ICA引发抗葡萄膜炎过程中PRDX3起着至关重要的作用。

 

 

图3 PRDX3 敲低逆转ICA引起的EAU治疗作用

|   总结与讨论

中药活性分子是创新药物发现的宝贵源泉,但靶标不清是开发中药的重大挑战,故针对于中药活性分子的作用靶点和机制研究,对揭示中医药理论的生物学基础和诠释中医药理论的现代科学内涵至关重要。研究人员利用人类蛋白质组芯片的方法确定目标分子ICA的直接作用靶点,通过体外实验结果表明ICA以浓度和时间依赖性方式增加PRDX3蛋白的表达,只得注意的是,如果采用SPR验证ICA与PRDX3的结合,实验证据将更加充分。随后研究通过分子对接发现ICA与PRDX3的确切结合位点,后续如果深入实验的话,可通过突变进行了验证,为PRDX3是ICA的直接作用靶点提供更加充分的证据。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,IP/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

|   相关文献

[1] Guoqing Wang,Xingran Li,Na Li, et al. Icariin alleviates uveitis by targeting peroxiredoxin 3 to modulate retinal microglia M1/M2 phenotypic polarization. [J]. Redox Biol.2022.52:102297.

|   达吉特-为药寻靶

达吉特为上海华盈生物医药科技有限公司旗下品牌,坐落于上海张江高科技园区腹地,是专业开展小分子药物和抗体大分子药物靶点发现与鉴定技术的开发与服务的高科技企业。

达吉特中药复方/小分子药理研究平台的核心团队成员由上海中医药大学、上海交通大学医学院等知名中医药和系统生物学研究团队中的博士和博士后组成。达吉特建立了从中药/复方活性成分鉴定、天然化合物提取到小分子靶点发现与活性验证“一体化”技术体系。不仅能够为中药的深入研究提供了有力支撑,也为小分子药物设计研发、经典药物创新应用等一系列小分子药物研究提供了可靠的技术保障。

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