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北大医学部张岩团队发现心脏缺血/再灌注损伤新药靶和新药的心路历程

北大医学部张岩团队发现心脏缺血/再灌注损伤新药靶和新药的心路历程

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】目前临床上对心脏缺血/再灌注损伤(I/R)的防治尚无有效的方法。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可调节心脏的各种生物学功能和病理过程,其过度激活已被证明与包括心脏缺血/再灌注损伤在内多种心脏病理状况密切相关,被认为是一种很有前途的心脏病药物靶点。

北大医学部张岩团队发现心脏缺血/再灌注损伤新药靶和新药的心路历程

【概要描述】目前临床上对心脏缺血/再灌注损伤(I/R)的防治尚无有效的方法。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可调节心脏的各种生物学功能和病理过程,其过度激活已被证明与包括心脏缺血/再灌注损伤在内多种心脏病理状况密切相关,被认为是一种很有前途的心脏病药物靶点。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-07-12 15:09
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目前临床上对心脏缺血/再灌注损伤(I/R)的防治尚无有效的方法。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可调节心脏的各种生物学功能和病理过程,其过度激活已被证明与包括心脏缺血/再灌注损伤在内多种心脏病理状况密切相关,被认为是一种很有前途的心脏病药物靶点。两种CaMKII抑制剂在研究中应用最为广泛,包括小分子变构抑制剂KN-93和肽抑制剂autocamtide-2相关抑制肽(AIP)。然而KN-93存在非特异性,AIP膜通透性和生物利用度较差,阻碍了它们成为人类心脏疾病临床治疗药物。近日,北京大学医学部心血管研究所张岩研究员团队在心脏缺血/再灌注损伤防治上取得了重大进展,相关成果发表在心血管领域顶级期刊Circulation Research和Circulation 上。

 

|   0CaMKII-δ9可作为药物靶点

北京大学医学部心血管研究所张岩研究员团队在前期工作中发现CaMKII是调控心脏损伤的关键分子,并且首次提出CaMKII-δ9亚型是人类心脏中最主要的CaMKII可变剪切体。基于此进行了深入研究并取得成果。

2022年2月14日,该团队与北京大学未来技术学院肖瑞平团队合作在Circulation Research(IF=17.367)发表研究,揭示了一种全新的CaMKII-δ9依赖的心肌细胞炎症调控机制,及其在心脏缺血/再灌注损伤中的作用,为临床上防治心脏缺血/再灌注损伤和其他相关心血管疾病提供了潜在靶点。

 

 

研究利用大鼠乳鼠心肌细胞、人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞以及小鼠在体心脏损伤模型,发现特异性抑制人心脏中含量最为丰富的CaMKII-δ9亚型能够明显保护心脏缺血/再灌注损伤及其后续的心肌重构和心衰。而且与非选择性的抑制CaMKII-δ相比,特异性抑制CaMKII-δ9亚型能够产生更强的保护作用。机制上,CaMKII-δ9可使NF-κB通路的IKK及IκBα发生磷酸化并降解,从而引起NF-κB通路活化和心肌细胞炎性反应,抑制CaMKII-δ9明显减轻了心脏缺血/再灌注损伤引起的炎症反应(图1)。

 

 

图1 CaMKII-δ9参与心肌缺血/再灌注损伤的机制研究

一个月以后,该团队基于此研究结果(靶向抑制钙/钙调素依赖的蛋白激酶-δ9通过抑制炎症保护心脏缺血/再灌注损伤)发表了第二篇研究成果(新型CaMKII-δ抑制剂橙皮苷可发挥改善心脏缺血/再灌注损伤和抑制肿瘤生长的双重功能)。

 

|   0新型CaMKII-δ9抑制剂可改善心脏缺血/再灌注损伤

2022年3月23日,该团队在Circulation(IF=29.690)发表研究成果,发现小分子化合物Hesperadin可同时改善心脏缺血/再灌注损伤和抑制肿瘤生长,其中的改善I/R通过靶向抑制CaMKII-δ发挥作用。该研究表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的有希望的先导化合物,而且为癌症和心血管疾病的联合治疗提供了策略。

 

 

研究人员基于包含4160种化合物的激酶抑制剂库进行高通量CaMKII-δ9抑制剂筛选(图2A),检测化合物对CaMKII-δ9激酶活性的抑制率(图2B),鉴别了抑制CaMKII-δ9激酶活性的前10个最低IC50的化合物(图2C),确定了Hesperadin是一种选择性 CaMKII-δ 抑制剂(图2D),并进行了验证(图2E、2F)。

 

 

图2 筛选并验证Hesperadin为新型CaMKII-δ9抑制剂

 

在药理作用上,Hesperadin改善了啮齿动物和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞中I/R和过表达的 CaMKII-δ9诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭(图3A)。此外,在肿瘤异种移植的裸鼠模型中,Hesperadin 在不诱导心脏损伤的情况下抑制了肿瘤生长(图3B)。总之,该研究鉴定了一种具有心脏保护和抗肿瘤作用的双重功能的新型CaMKII-δ的特异性小分子抑制剂Hesperadin(图3C)。

 

 

图3 Hesperadin的肿瘤抑制和心肌保护作用

|   总结与讨论

该团队发表的两篇关于心脏缺血/再灌注损伤的文章在思路上是连贯延伸的,研究首先通过机制研究发现靶向抑制钙/钙调素依赖的蛋白激酶-δ9通过抑制炎症保护心脏缺血/再灌注损伤,随后以CaMKII-δ9为靶点,开展药物筛选工作,发现了理想的小分子化合物Hesperadin,并利用细胞和动物实验验证了Hesperadin的药理学作用。

在我们没有目标靶点的情况下,可通过组学方法或文献调研的方法进行筛选寻找,在找到靶点以后,可通过基于结构的虚拟筛选技术从小分子化合物的药物分子库中筛选、结合SPR验证等方法进行靶向药物的开发,最后可通过细胞和动物实验对筛选到的小分子进行药理学作用验证。

 

 

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

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6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

|   相关文献

[1] Yuan Yao , Fan Li , Mao Zhang, et al. Targeting CaMKII-δ9 Ameliorates Cardiac Ischemia/reperfusion Injury by Inhibiting Myocardial Inflammation. Circ Res. 2022 Mar 18;130(6):887-903.

[2] Junxia Zhang, Ruqi Liang, Kai Wang, et al. Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth. Circulation. 2022 Mar 23. Online ahead of print.

|   达吉特-为药寻靶

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