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靶向Autophagy关键蛋白的肝癌治疗药物的发现

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号

【概要描述】2020年1月，中国医学科学院药物研究院蒋建东院士团队在Autophagy（IF=16.016）上发表了题为“The role of the key autophagy kinase ULK1 in hepatocellular carcinoma and its validation as a treatment target”的研究成果1，发现了自噬激酶ULK1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）在肝癌中的作用，并针对该靶点开发了小分子药物XST-14。

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靶向Autophagy关键蛋白的肝癌治疗药物的发现

【概要描述】2020年1月，中国医学科学院药物研究院蒋建东院士团队在Autophagy（IF=16.016）上发表了题为“The role of the key autophagy kinase ULK1 in hepatocellular carcinoma and its validation as a treatment target”的研究成果1，发现了自噬激酶ULK1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）在肝癌中的作用，并针对该靶点开发了小分子药物XST-14。

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号
发布时间：2022-07-12 14:46
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2020年1月，中国医学科学院药物研究院蒋建东院士团队在Autophagy（IF=16.016）上发表了题为“The role of the key autophagy kinase ULK1 in hepatocellular carcinoma and its validation as a treatment target”的研究成果¹，发现了自噬激酶ULK1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）在肝癌中的作用，并针对该靶点开发了小分子药物XST-14。

| 01 药物靶点的发现

首先，研究发现敲除ULK1能够减弱肝癌细胞的增殖（图1A），抑制肿瘤体内的生长和转移（图1B）。并增加肝癌细胞和小鼠模型对索拉非尼的敏感程度（图1C、1D），这些结果表明降低ULK1的表达可作为治疗肝癌潜在手段。

图1 敲除ULK1能够抑制HCC进展并增加HCC对索拉非尼敏感程度

| 02 靶向药物的发现

为了寻找能够抑制ULK1的小分子，研究人员使用分子对接的方法筛选了3428种化合物（图2A），根据预测的结合自由能将TOP 600的分子通过里宾斯基五规则（Lipinski's rule of five）继续过滤掉282个，然后通过范德华力过滤用于去除具有空间冲突的化合物后，将剩余的205个化合物通过毒性进行过滤，得到166个化合物，通过层次聚类对得到的166个化合物进行分组，得到30个集群（图2A）。最后，根据重要配体与结合位点的关键残基的相互作用，以及通过ADMET预测化合物的毒性和药代动力学，筛选了15种化合物进行体外测试。通过SPR（Surface plasmon resonance）分析发现，XST-14对ULK1蛋白的亲和力最高，突变 Lys46、Tyr94 和 Asp165残基明显消除或减少ULK1与XST-14的结合，表明这些位点对于选择性结合XST-14至关重要（图2B）。进一步通过体外ULK1激酶活性测定发现XST-14以浓度依赖性方式抑制 ULK1激酶（图2C）。并且通过Select Screen Kinase Profiling Services（Madison, WI, USA）发现XST-14能够抑制6种激酶的活性达到75%以上，其中就包括ULK1（图2D、2E）。这些结果表明了XST-14是一种有效且高度选择性的ULK1抑制剂。

图2 ULK1抑制剂的筛选与验证

| 03 药物的抗癌效果

为了验证XST-14的作用效果及机制，研究人员通过细胞实验发现XST-14能够降低ULK1下游底物的磷酸化来抑制自噬（图3A、3B），并发现XST-14能够减弱肝癌细胞的增殖，抑制肿瘤生长和转移，增加肝癌小鼠对索拉非尼的敏感程度（图3C、 D）。XST-14能够通过阻断自噬减缓HCC进展并与索拉非尼产生协同抗癌作用。

图3 ULK1抑制剂XST-14的作用与机制研究

总之，该研究发现了自噬激酶ULK1在肝癌中的作用机制，并针对该靶点筛选和鉴定了小分子药物ULK1抑制剂XST-14能够阻断自噬诱导HCC细胞凋亡，可以与索拉非尼协同作用减缓HCC进展。

| 总结与讨论

该研究给我们一个非常好的研究思路：在我们已经发现某个蛋白在疾病发生发展中起到重要作用的时候，下一步可以针对该蛋白筛选特异性小分子来抑制或激活该蛋白的活性，达到改善疾病的目的。1）发现目标靶点：通过查阅文献或蛋白质组学方法找到目标蛋白然后验证该蛋白在疾病中的作用；2）靶向药物开发：可以从已知的小分子库中通过分子对接等手段筛选与目标靶点结合的小分子化合物，或对已报道的能与目标靶点互作的小分子进行老药新用；3）通过细胞和动物实验验证筛选出来的小分子化合物能够发挥改善疾病的作用，并进行相关的药物小分子抑制目标靶点改善疾病的相关机制研究；

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5）药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学

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7）SPR表面等离子共振（分子动力学）

| 相关文献

[1] Xue S T, Li K, Gao Y, et al. The role of the key autophagy kinase ULK1 in hepatocellular carcinoma and its validation as a treatment target[J]. Autophagy. 2020,16(10):1823-1837.

| 达吉特-为药寻靶

达吉特为上海华盈生物医药科技有限公司旗下品牌，坐落于上海张江高科技园区腹地，是专业开展小分子药物和抗体大分子药物靶点发现与鉴定技术的开发与服务的高科技企业。

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