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卵巢癌治疗新希望：我国首个CAR-NK产品获国家药监局批准临床试验

分类：华盈视角
作者：华盈生物
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【概要描述】1月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”针对晚期上皮性卵巢癌的新药临床研究申请（IND）。

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卵巢癌治疗新希望：我国首个CAR-NK产品获国家药监局批准临床试验

【概要描述】1月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”针对晚期上皮性卵巢癌的新药临床研究申请（IND）。

分类：华盈视角
作者：华盈生物
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发布时间：2022-05-20 13:51
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11月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”针对晚期上皮性卵巢癌的新药临床研究申请（IND）。

该产品是国家药审中心正式审批通过的国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品，这是免疫细胞治疗实体瘤的重要里程碑。抗MSLN CAR-NK来源于健康供者的外周血，为“现货型”产品，可以及时使用，为患者争取了治疗时间。

卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。因其早期诊断比较困难，就诊时60%～70%已为晚期，而晚期病例又疗效不佳，卵巢癌在我国死亡率居妇科恶性肿瘤之首。目前卵巢癌高复发率和低治愈率仍然是一项重大挑战，急需新的治疗方法。CAR-NK注射液即针对无治疗手段的晚期卵巢癌患者。

NK细胞(自然杀伤细胞)是人体内一种重要的免疫细胞，参与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节等生理过程。CAR-NK细胞疗法通过改造NK细胞，使其获得精准打击能力。抗MSLN CAR-NK细胞即将识别MSLN的CAR结构转导至NK细胞中，使NK细胞成为具有特异性识别并杀伤上皮性卵巢肿瘤能力的免疫细胞产品，治疗方法具备突破性。当CAR-NK细胞表面的嵌合抗原受体识别肿瘤表面的MSLN抗原后，NK细胞通过释放杀伤介质穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞，同时表达肿瘤坏死因子（TNF）家族分子IFN-γ等细胞因子诱导靶细胞凋亡，以及抗体依赖的细胞毒性作用等多种途径杀伤肿瘤细胞。

图1. CAR-NK细胞杀伤肿瘤细胞机制

通过图1可以看出，CAR-NK细胞表面嵌合抗原受体的靶点特异性非常重要，只有当它特异性结合抗原识别表位时，才能发挥杀伤肿瘤细胞的作用。因此，在新药研发阶段，确定CAR对靶点结合的特异性，对于CAR-NK细胞治疗发挥作用，降低临床试验药物毒副作用的风险均至关重要。

| MPA膜蛋白质组芯片技术加速IND申报

膜蛋白质组芯片（membrane proteome array; MPA）技术为美国 Integral Molecular (IM) 公司开发的一款专门在CAR-NK、CAR-T及大分子抗体药物等免疫治疗药物IND申请前的靶点特异性鉴定阶段使用的新技术。

这些免疫治疗药物的靶点绝大多数为膜蛋白，而膜蛋白的表达纯化和天然构象保持一直是世界难题。膜蛋白大部分具有多次跨膜结构（例如GPCR），在平面载体难以保持正确的空间构象，会发生失活。而MPA芯片将近6000种人类膜蛋白（涵盖了人类94%的膜蛋白）高表达于384孔板培养的活的细胞膜表面，依靠磷脂双分子层的立体支撑，这些膜蛋白就能够保持正确的空间构象（图2），进而能够完成抗体药物靶点鉴定等一系列基于膜蛋白的科学研究。

图2. 膜蛋白结构示意图

| 实验三步曲

MPA膜蛋白质组芯片实验流程非常严谨，需分三个阶段逐步开展：

1、测定筛选条件

将编码已知检测抗体靶点的质粒，以及阳性对照、阴性对照的质粒分别转染到HEK-293T细胞系和QT6细胞系中。每个抗体分别以4个浓度加入到转染细胞中，用高通量免疫荧光流式细胞术检测抗体结合情况，从而确定实验的最佳细胞系和待检测抗体的最适反应条件。

2、膜蛋白质芯片筛选

将编码6000种人膜蛋白在活体、未经固定的细胞中天然表达。将检测抗体以预定浓度加入膜蛋白芯片阵列中，加入荧光标记的抗体，然后通过流式技术鉴定抗体药物是否与细胞膜上的膜蛋白产生结合。

3、靶点验证

最后对芯片筛选得到的阳性结果通过浓度梯度实验验证，被验证的靶点需呈现浓度梯度关系，并且MFI至少是背景的2倍以上，以确保实验结果的准确性。

图3. MPA膜蛋白质组芯片实验流程图

| 技术优势

随着免疫治疗技术的兴起，中国大陆大批新兴的抗体药物和细胞治疗药物公司迎来了快速发展期，大量人才和资金进入该领域，在加速免疫治疗药物研发速度的同时，同质化竞争也日益加剧。对于免疫治疗来说，药-靶特异性结合是药效和药物安全性的关键。而MPA膜蛋白质组芯片技术在药-靶特异性鉴定方面具有显著优势和广泛的应用范围（图4）。因此，在IND申请过程中，膜蛋白芯片技术成为药物安全评估阶段评审专家推荐的技术。