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Adv Sci (IF: 15) |中药康复新来源的天然多肽通过激活胃干细胞治疗慢性萎缩性胃炎

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号

【概要描述】康复新来源的天然多肽治疗慢性萎缩性胃炎的直接靶点

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Adv Sci (IF: 15) |中药康复新来源的天然多肽通过激活胃干细胞治疗慢性萎缩性胃炎

【概要描述】康复新来源的天然多肽治疗慢性萎缩性胃炎的直接靶点

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号
发布时间：2024-04-11 14:35
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慢性萎缩性胃炎(AG)主要由幽门螺杆菌感染引起，是胃癌的前驱病变。目前主流的治疗方案是使用抗生素和质子泵抑制剂来根除幽门螺杆菌。然而这可能无法阻止从AG到胃癌的进展。

中药康复新是美洲大蠊的醇提物，在我国用于修复胃溃疡和皮肤伤口。2024年3月，成都中医药大学与上海交通大学研究团队合作在Advanced Science（IF=15.1）发表了题为“A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells”的文章。他们的研究表明，中药康复新中浓缩的肽混合物（PEEPA）中含有一种生物活性肽，通过稳定EGF-EGFR复合物，并特异性激活下游ERK和STAT1信号传导通路，从而能够激活胃干细胞（GSC），促进胃上皮再生，使萎缩的胃类器官恢复活力。

| 01、PEEPA具有治疗AG作用

首先使用AG模型小鼠检测PEEPA的治疗作用（图1A），PEEPA可降低胃炎组织学指数和泌酸萎缩评分。同时PEEPA能恢复胃腺的数量和完整性以及增殖细胞的数量，并抑制免疫细胞浸润（图1B-D）。接着使用广泛用于评估GSC活性的胃类器官作为模型。相比于对照组，PEEPA能增加类器官的大小（图1E）。qPCR结果显示谱系特异性标记基因，包括SST(编码生长抑素)、胃泌素、TTF2和Muc5ac的表达显著增加(图1F) 。

图1 PEEPA具有治疗AG作用

| 02、RNA-Seq分析揭示PEEPA激活有丝分裂信号

作者使用RNA-Seq分析PEEPA治疗三天的AG模型小鼠的胃样本，KEGG和GO分析表明，细胞增殖、受体酪氨酸激酶特别是EGFR、Jak-Stat通路、Nod样通路、抗原递呈和ERK通路被激活，Ca²⁺和PKG通路、氨基酸代谢、免疫反应和肌肉收缩相关基因受到抑制（图2A-B）。GSEA分析证实了PEEPA治疗组细胞分裂和DNA修复相关基因的富集（图2C）。接着作者测试PEEPA是否可以在胃类器官培养中取代EGF、WNT3a、FGF10或noggin的作用。这表明PEEPA含有和EGF活性的相似的生物活性成分，因为EGF定位于胃干细胞niche, 说明PEEPA的活性成分可能作用于胃干细胞。WB实验表明，不同批次的PEEPA可激活EGFR、ERKs和STAT1，但不能激活Akt1或STAT3（图2E）。

图2 RNA-Seq分析揭示PEEPA激活有丝分裂信号

| 03、鉴定PEEPA中的EGFR结合肽

为了鉴定PEEPA的生物活性成分，作者使用了以EGFR的胞外结构域为诱饵的亲和捕获-质谱法(图3A)。从PEEPA中鉴定了7个多肽，发现其中PEEPA-P1和PEEPA-P5可以激活JAK-STAT1信号，其中PEEPA-P5的作用最大（图3B-C）。质谱分析在PEEPA(两个批次)中都检测到了PEEPA-P5(图3D)，体外EGF-EGFR相互作用分析表明，PEEPA-P5使EGF-EGFR相互作用增加了10.6倍（图3E）。SPR实验也验证了PEEPA-P5和EGFR的结合（图3F）。

图3 鉴定PEEPA中的EGFR结合肽

| 04、PEEPA-P5的功能验证

与PEEPA相似，PEEPA-P5也促进了有机体的生长和促进了有机体中各种细胞类型的分化(图4A，B) 。同时，PEEPA-P5能显著增加AG患者来源的类器官的存活率和生长，尽管它轻微抑制了NAG（非萎缩性胃炎）患者来源的类器官的生长（图4C-E）。

图4 PEEPA-P5的功能验证

| 总结与讨论

本文通过亲和捕获-质谱法发现，中药康复新的浓缩肽混合物（PEEPA）含有一种生物活性肽（PEEPA-P5），可通过激活GSC和抑制炎症来治疗AG。这种肽通过稳定EGF-EGFR复合物，激活EGFR下游ERK和Stat1通路，促进胃干细胞激活，进而促进胃上皮再生，从而促进胃类器官生长和粘膜恢复。这项研究深化了对AG发病机制的理解，确定了一种具有治疗AG潜力的天然肽。

达吉特针对于中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系：

1）中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定；

2）血清/组织药代动力学分析

3）小分子化合物生物素批量标记

4）小分子靶点筛选：20K芯片，DARTS/Pull down+质谱

5）药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学

6）网络药理学与计算机分子对接

7）SPR表面等离子共振（分子动力学）

8）天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

| 相关文献

Li K, Ma X, Li Z, Liu Y, Shen G, Luo Z, Wang D, Xia L, Wang Z, Tian M, Liu H, Geng F, Li B. A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells. Adv Sci (Weinh). 2024:e2304326.

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