2023年11月13日，西南大学药学院陈敏教授团队在综合类TOP期刊Research（中科院一区，IF=11）发表题为“Herpetrione, a new type of PPARα ligand as a therapeutic strategy against nonalcoholic steatohepatitis”的文章，发现波棱甲素直接与PPARα蛋白结合，激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症，从而减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

研究首先通过油酸（OA）和LPS体外孵育肝细胞中建立细胞脂肪过度积累的模型，随后波棱甲素（图1A）处理可显著减轻细胞脂质积累和炎症（图1B、1C）。进一步动物实验发现波棱甲素可以改善高脂喂养（HFD）的小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗等影响（图1D），减轻蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）的小鼠的肝脏脂肪变性和炎症（图1E）。

收集小鼠肝脏进行RNA-seq分析（图2A），结果显示在HFD和MCD喂养的小鼠中分别有10条和15条通路富集，PPAR通路得分最高（图2B、2C）。对小鼠肝脏进行WB检测证实波棱甲素显著增强HFD和MCD喂养小鼠中PPARα的表达（图2D、2E）。结果表明波棱甲素可以通过激活PPAR信号通路来缓解NASH症状。

WB分析显示波棱甲素促进PPARα蛋白表达（图3A）。识别小分子直接靶点对于阐明其作用机制至关重要，研究进一步采用CETSA（图3B）、DARTS（图3C）、SPR（图3D）、ITC（图3E）实验证实了波棱甲素能够直接结合PPARα蛋白。此外，研究发现波棱甲素减弱了PPARα的降解（图3F），即波棱甲素与PPARα相互作用，提高PPARα蛋白的稳定性。进一步通过分子对接（图3G）、分子动力学模拟（图3H）、蛋白点突变（图3I）分析发现，Tyr314、Ile317、Leu321是波棱甲素与PPARα结合的关键位点。

图3 波棱甲素可直接结合PPARα蛋白

在HepG2细胞中敲低PPARα后，波棱甲素降低脂滴积累的能力几乎消失（图4A）。此外，使用野生型小鼠和PPARα敲除小鼠，进行MCD饮食三周，由于PPARα敲除，波棱甲素对肝脏脂肪堆积的缓解作用停止（图4B）。这些结果表明波棱甲素对NASH治疗作用依赖于PPARα激活。

总之，研究发现波棱甲素直接与PPARα蛋白结合，激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症，从而减轻NASH。其作用机制模式图如下：

本研究首先通过体内外实验发现藏药波棱瓜子活性物质波棱甲素体内外发挥改善非酒精性脂肪性肝炎作用，随后基于转录组筛选发现波棱甲素可能影响下游PPARα通路、进一步通过CETSA、DARTS、SPR等技术确证波棱甲素与PPARα通路中的关键蛋白PPARα直接结合，进而激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症，从而减轻NASH。

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