这是描述信息

新闻资讯

新闻资讯
留言咨询
与最新消息保存同步
/
/
Research(IF=11):西南大学药学院发现波棱甲素治疗非酒精性脂肪性肝炎的直接靶点

Research(IF=11):西南大学药学院发现波棱甲素治疗非酒精性脂肪性肝炎的直接靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】波棱瓜子活性物质波棱甲素改善非酒精性脂肪性肝炎作用

Research(IF=11):西南大学药学院发现波棱甲素治疗非酒精性脂肪性肝炎的直接靶点

【概要描述】波棱瓜子活性物质波棱甲素改善非酒精性脂肪性肝炎作用

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-12-15 12:53
  • 访问量:
详情

波棱瓜子是葫芦科植物波棱瓜(Herpetospermum caudigerum Wall)的干燥成熟种子,是藏医临床治疗肝胆疾病的常用藏药,已被中华人民共和国卫生部药品标准藏药(第一册)以及中国药典收载。现代研究表明波棱瓜子具有保肝降酶及抗肝纤维化等药理作用,其主要药效物质为木脂素类成分Herpetetrone(波棱甲素)等。

2023年11月13日,西南大学药学院陈敏教授团队在综合类TOP期刊Research(中科院一区,IF=11)发表题为“Herpetrione, a new type of PPARα ligand as a therapeutic strategy against nonalcoholic steatohepatitis”的文章,发现波棱甲素直接与PPARα蛋白结合,激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症,从而减轻非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

|   01、波棱甲素体内外发挥NASH治疗作用

研究首先通过油酸(OA)和LPS体外孵育肝细胞中建立细胞脂肪过度积累的模型,随后波棱甲素(图1A)处理可显著减轻细胞脂质积累和炎症(图1B、1C)。进一步动物实验发现波棱甲素可以改善高脂喂养(HFD)的小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗等影响(图1D),减轻蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)的小鼠的肝脏脂肪变性和炎症(图1E)。

图1 波棱甲素体内外发挥NASH治疗作用

|   02、波棱甲素促进NASH小鼠PPARα信号通路激活

收集小鼠肝脏进行RNA-seq分析(图2A),结果显示在HFD和MCD喂养的小鼠中分别有10条和15条通路富集,PPAR通路得分最高(图2B、2C)。对小鼠肝脏进行WB检测证实波棱甲素显著增强HFD和MCD喂养小鼠中PPARα的表达(图2D、2E)。结果表明波棱甲素可以通过激活PPAR信号通路来缓解NASH症状。

图2 波棱甲素促进NASH小鼠PPARα信号通路激活

|   03、波棱甲素可直接结合PPARα蛋白

WB分析显示波棱甲素促进PPARα蛋白表达(图3A)。识别小分子直接靶点对于阐明其作用机制至关重要,研究进一步采用CETSA(图3B)、DARTS(图3C)、SPR(图3D)、ITC(图3E)实验证实了波棱甲素能够直接结合PPARα蛋白。此外,研究发现波棱甲素减弱了PPARα的降解(图3F),即波棱甲素与PPARα相互作用,提高PPARα蛋白的稳定性。进一步通过分子对接(图3G)、分子动力学模拟(图3H)、蛋白点突变(图3I)分析发现,Tyr314、Ile317、Leu321是波棱甲素与PPARα结合的关键位点。

图3 波棱甲素可直接结合PPARα蛋白

|   04、体内外实验证明波棱甲素对NASH治疗作用依赖于PPARα激活

在HepG2细胞中敲低PPARα后,波棱甲素降低脂滴积累的能力几乎消失(图4A)。此外,使用野生型小鼠和PPARα敲除小鼠,进行MCD饮食三周,由于PPARα敲除,波棱甲素对肝脏脂肪堆积的缓解作用停止(图4B)。这些结果表明波棱甲素对NASH治疗作用依赖于PPARα激活。

图4 波棱甲素对NASH治疗作用依赖于PPARα激活

总之,研究发现波棱甲素直接与PPARα蛋白结合,激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症,从而减轻NASH。其作用机制模式图如下:

图5 波棱甲素结合PPARα治疗非酒精性脂肪性肝炎

|   总结与讨论

本研究首先通过体内外实验发现藏药波棱瓜子活性物质波棱甲素体内外发挥改善非酒精性脂肪性肝炎作用,随后基于转录组筛选发现波棱甲素可能影响下游PPARα通路、进一步通过CETSA、DARTS、SPR等技术确证波棱甲素与PPARα通路中的关键蛋白PPARα直接结合,进而激活PPARα信号传导来防止肝脏脂肪变性和炎症,从而减轻NASH。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。 

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

Linghu L, Zong W, Liao Y, Chen Q, Meng F, Wang G, Liao Z, Lan X, Chen M. Herpetrione, a New Type of PPARα Ligand as a Therapeutic Strategy Against Nonalcoholic Steatohepatitis. Research (Wash D C). 2023 Nov 30;6:0276. doi: 10.34133/research.0276

相关产品

暂时没有内容信息显示
请先在网站后台添加数据记录。
华盈生物

地址:上海市闵行区绿洲环路396弄5幢4层

电话:400-869-2936,021-33938791 

邮箱:support@wayenbiotech.com

传真:021-33938792

QQ:2120485725

战略合作

战略合作

发布时间:2021-08-11 17:21:10

|    Full Moon    |    RayBiotech    |    CDI    |    IZON    |    Bio-Rad    |    R&D Systems    |  IsoPlexis    |     Akoya    |     南模生物    |    欧易生物    |     上海实验动物研究中心    |     美吉生物    |    麦特绘谱    | 

 

特别说明:本网所有网页均为华盈生物原创信息,转载必须征求华盈生物同意,并同时注明本网名称及网址。

专利代码

发布时间:2023-06-09 17:38:30
Copyright © 2021 上海华盈生物医药科技有限公司 版权所有
搜索
搜索
关闭
客户留言
验证码