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达吉特综述PNAS等3篇重磅文章,揭示中药复方主流高水平研究思路

达吉特综述PNAS等3篇重磅文章,揭示中药复方主流高水平研究思路

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】如何用科学方法说明白、讲清楚中药复方的疗效,是中医药界研究的难点

达吉特综述PNAS等3篇重磅文章,揭示中药复方主流高水平研究思路

【概要描述】如何用科学方法说明白、讲清楚中药复方的疗效,是中医药界研究的难点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-07-06 14:24
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中医学认为新冠病毒是一种湿毒疫疠之气,有强烈传染性,并且具备湿邪的特性:易伤阳气、阻滞气机、弥漫趋下、缠绵难愈等,可因时因地因人不同合并其他邪气,形成寒湿、湿热、暑湿、风湿。瞄准病毒的作用机理,方可对症下药。

|   01、化湿败毒汤

化湿败毒汤(Q-14)作为“三药三方”之一,在抗击新冠疫情中发挥了重要作用。2021年经国家药监局批准开发成颗粒,由14种中药组成,分别为君药:麻黄、广藿香、石膏药;臣药:苦杏仁、半夏、厚朴、苍术、草果、茯苓;佐药:黄芪、葶苈子、赤芍、大黄;使药:甘草,在临床实践中,化湿败毒方的疗效经受了检验,能显著降低疾病转重率,显著缩短核酸转阴时间,有效改善发热、咳嗽、乏力、胸闷等症状,临床疗效确切且安全性良好。为什么化湿败毒方能有这样的疗效?随后,针对这一中药复方活性成分及作用靶点等微观机理的研究被提上日程。

2023年4月,中国中医科学院研究团队在PNAS(IF=11.1)发表题为“Bioactive compounds from Huashi Baidu decoction possess both antiviral and antiinflammatory effects against COVD-19”的研究,以抗击新冠肺炎的“三药三方”之一化湿败毒方为例,利用现代科学方法,围绕抗病毒、抗炎两个关键药效途径,从整体药效到分子机制,深入解析了源于化湿败毒方的活性成分治疗新冠肺炎的作用靶点及作用途径,充分展示了中药复方“多成分、多途径、多靶点”整体作用特点及独特优势。

化湿败毒方治疗新冠肺炎作用机理具体如下:

1.采用超高液相色谱-四极杆飞行时间质谱方法,结合中医药百科全书数据库,明确了化湿败毒方的物质基础以及体内入血的潜在药效物质。即:化湿败毒方主要有343个化学成分结构,其中60个原型成分和66个代谢产物为化湿败毒方的主要入血成分,是发挥抗病毒和抗炎潜在药效的物质基础。

2.采用可复制型假病毒细胞感染模型,筛选到10个抑制率>90%的入血成分,并对这些抗病毒成分进行抗SARS-CoV-2病毒活性以及细胞毒性测定,最终确定厚朴酚、西北甘草异黄酮、甘草异黄酮A、大黄素、刺甘草查尔酮和槲皮素等6种成分为主要抗病毒成分。

3.采用新冠病毒主蛋白酶和RNA聚合酶体外活性检测技术和分子对接,确定了槲皮素和刺甘草查尔酮的抗病毒靶点为SARS-CoV-2 Mpro,西北甘草异黄酮和甘草异黄酮A的抗病毒靶点为SARS-CoV-2 RdRp。

4.明确甘草查尔酮B、西北甘草异黄酮和刺甘草查尔酮具有较好抗炎活性,并明确了其活性呈剂量依赖性抑制SARS-CoV-2病毒所致炎症因子(IL-1β )的释放,结果表明3种成分具有抗病毒性炎症的潜能。

5.开展化湿败毒方对靶向免疫信号蛋白(PDE4)的活性物质辨识作用研究,确证西北甘草异黄酮、槲皮素、甘草异黄酮A和甘草查尔酮B等4种化学成分对PDE4具有较好的抑制活性,分子对接显示西北甘草异黄酮和甘草异黄酮A以相似的结合模式占据PDE4催化活性位点,从而有效抑制PDE4水解活性。

总之,研究明确了化湿败毒颗粒”7种成分、5个靶点、2条途径“的作用机制,证实了化湿败毒颗粒治疗新冠病毒感染具有“多成分-多靶点-多通路”的整合调节特点,进而调节机体免疫和代谢通路等多种途径,最后发挥预防和治疗新冠肺炎的药效作用,充分展示了中药复方药物的独特优势,使其在治疗中可以发挥多种作用。

图1 化湿败毒方活性成分鉴定和靶点验证

|   02、连花清瘟胶囊

连花清瘟胶囊(LHQW)在我国防治COVID-19的临床实践中发挥了重要作用。临床证明其在预防COVID-19肺炎由轻、中度向重度转变方面具有较好的效果。LHQW在抗COVID-19的药理物质和药理机制方面仍有很大的探索空间。

2021年1月,厦门大学药学院吴彩胜副教授团队联合海军军医大学柴逸峰教授团队在在药学顶刊Acta Pharm Sin B(IF=14.5)发表题为“Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening”的文章,揭示了LHQW抗COVID-19的药理活性成分和机制。

研究基于高分辨质谱和智能非靶向数据挖掘技术,对多次给药后人血浆和尿液中的LHQW成分进行全面分析,检测出了132种LHQW的原型成分和代谢产物成分。并采用MPTS固定相修饰的策略制备了全新的ACE2共价固定化生物色谱柱,筛选出LHQW提取物和人血浆和尿液样品潜在的ACE2靶向成分。最终,找到了8种高暴露于人体且具有潜在ACE2靶向能力的LHQW成分,ACE2活性抑制实验发现大黄酸,连翘酯苷A,连翘酯苷I,新绿原酸及其异构体对ACE2具有酶活抑制作用,并利用SPR和分子对接验证了这8个候选活性成分与ACE2重组蛋白的亲和力。这些化合物通过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2结合以及结合在新冠病毒S蛋白-ACE2复合体表面抑制SARS-CoV-2的潜在作用,协同发挥防治COVID-19的作用。

图2 莲花清瘟胶囊活性成分鉴定和靶点验证

|   03、三药三方(6种新冠治疗复方)

在抑制SARS-CoV-2复制和治疗COVID-19方面,“三药三方”表现出出色的功效和安全性,包括金花清感颗粒(JHQG)、连花清瘟胶囊(LHQW)、血必净注射液(XBJ)、化湿败毒方(HSBD)、清肺排毒汤(QFPD)和宣肺败毒颗粒(XFBD)。这六种最有效的方剂是国家中医药管理局和中国国家卫生健康委员会推荐的,并被写入《诊疗指南》。

2023年5月,深圳市中医院邢宇锋团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊Journal of Chemical Information and Modeling(JCIM)(IF=6.162)上发表题为“Identification of Potential TMPRSS2 Inhibitors for COVID-19 Treatment in Chinese Medicine by Computational Approaches and Surface Plasmon Resonance Technology”文章,研究探索了针对跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)蛋白治疗COVID-19的中药配方中的活性化合物,利用SPR实验验证了六种方剂中的活性成分柚子苷、柴胡皂苷B1和芦丁与跨膜丝氨酸蛋白2(TMPS2)的直接结合。

 

研究通过同源建模构建TMPRSS2蛋白(TMPS2)的构象结构。将涵盖TMPS2抑制剂和诱饵分子的训练集与TMPS2对接(训练集的分子涵盖了经过实验验证的TMPS2活性抑制剂,并制备了不能抑制TMPS2活性的诱饵),并使用评分方案对它们的对接姿势进行重新评分。应用受试者工作特征(ROC)曲线来选择最佳评分函数。根据经过验证的对接方案,对6种针对TMPS2的高效CM配方中的候选化合物 (CCD) 进行了虚拟筛选。对接后的潜在CCD进行了分子动力学模拟和SPR实验(达吉特为该研究提供了SPR技术服务)。结果发现,65个分子的训练集与建模的TMPS2对接,在ROC分析后选择最高的AUC值(0.886)的LigScore2 对接可以最好地区分抑制剂和和非抑制剂。随后,将6个复方中总共421个候选化合物与TMPS2对接,筛选出LigScore2高于截止值(4.995)的前16个CCD。分子动力学模拟揭示了由于负结合自由能,这些CCD和TMPS2之间存在稳定的结合。最后,SPR实验验证了柚子苷、柴胡皂苷 B1 和芦丁与TMPS2的直接组合。总之,中药方剂中的特定活性化合物(包括柚子苷、柴胡皂苷 B1 和芦丁)可能靶向并抑制 TMPS2,可能对 COVID-19 发挥治疗作用。

图3 6种新冠治疗复方中TMPS2结合活性成分鉴定

|   总结与讨论

中药在我国有超过两千多年的广泛使用的历史,在这次抗击COVID-19疫情中发挥了不可替代的作用。了解中药的药效作用物质基础和作用机制,吸引着广大药物研发人员和临床专家的研究兴趣。同化学药相比,中药研究最大的困难在于它是一个复杂体系。每味中药都相当于成百上千个化学药物的集合,这就给相关研究带来了很大的困难。长期以来,中药复方的作用机理是什么,如何用科学方法说明白、讲清楚中药复方的疗效,是中医药界研究的难点,也是中医药现代化的重要课题。上述案例为阐明中药复方治疗疾病的作用机理提供了研究范式,为以中医药理论指导下的中药新药研发奠定了基础,相关成果的发表也意味着用“科学的方法”说明中药疗效及其作用优势正得到国际医学界的理解和认可。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

[1] Xu H, Li S, Liu J , et al. Bioactive compounds from Huashi Baidu decoction possess both antiviral and anti-inflammatory effects against COVID-19. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 2;120(18):e2301775120.

[2] Chen X, Wu Y, Chen C , et al.Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening. Acta Pharm Sin B. 2021 Jan;11(1):222-236.

[3] Yang R, Liu L, Jiang D , et al. Identification of Potential TMPRSS2 Inhibitors for COVID-19 Treatment in Chinese Medicine by Computational Approaches and Surface Plasmon Resonance Technology. J Chem Inf Model. 2023 May 22;63(10):3005-3017.

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