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Science:亚精胺促进抗肿瘤免疫的直接靶点与相关机制

Science:亚精胺促进抗肿瘤免疫的直接靶点与相关机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】肿瘤免疫微环境一直是抗肿瘤研究的热点,确定小分子在调控肿瘤免疫微环境中的疗效,并寻找到它们的直接作用靶点和相关作用机制是发表高水平文章的一个好的思路。

Science:亚精胺促进抗肿瘤免疫的直接靶点与相关机制

【概要描述】肿瘤免疫微环境一直是抗肿瘤研究的热点,确定小分子在调控肿瘤免疫微环境中的疗效,并寻找到它们的直接作用靶点和相关作用机制是发表高水平文章的一个好的思路。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-11-17 16:14
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老年人更容易遭受感染以及患上癌症,但与年轻人相比PD-1/PD-L1抑制疗法在老年人体内通常效果不佳。在人体中存在一种生物多胺亚精胺(Spermidine ,SPD)会随着年龄的增加而降低,补充SPD可以改善或者延缓与衰老的相关的疾病。然而,亚精胺随衰老出现的缺乏与衰老诱导的T细胞免疫抑制之间的关系在很大程度上仍然未知。

2022年10月28日,日本京都大学Tasuku Honjo研究组(2018年诺贝尔生理学或医学奖得主)与Sidonia Fagarasan研究组合作在Science(IF=63.714)发表题为Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice的文章,揭开了亚精胺通过直接结合并激活线粒体三功能蛋白MTP,引发脂肪酸氧化,最终导致CD8+ T细胞线粒体代谢增强,促进抗肿瘤免疫。

 

 

首先,研究人员验证了在衰老的小鼠中无论是总SPD还是游离SPD浓度都显著降低,但其他种类的生物多胺并不会随着衰老表现出明显的变化。另外,衰老小鼠CD8+T细胞中SPD的浓度只有年轻小鼠中的一半(图1A)。因此,作者们验证SPD缺乏是否是PD-L1在衰老小鼠中治疗无响应的原因。结果发现补充SPD激活CD8+T细胞(图1C),增加线粒体功能(图1D),克服了老年小鼠对肿瘤免疫治疗的缺陷(图1B)。值得注意的是SPD本身并不具有抗肿瘤的效果。有研究曾经报道T细胞线粒体活性与抗肿瘤能力相关,作者们发现SPD处理会引起线粒体激活,34.6%的上调蛋白与氧化磷酸化相关(图1E)。结果表明,SPD能够提高PD-1免疫抑制治疗的效果,是通过激活CD8+T细胞中线粒体代谢引起的。此外,在SPD处理CD8+T细胞后1小时即可显著提高线粒体脂肪酸氧化代谢(图1F)。

 

 

图1 亚精胺增加线粒体功能激活CD8+T细胞

 

为了探索SPD是否直接激活线粒体中的脂肪酸氧化酶(FAO),研究人员探究了SPD是否与任何线粒体成分结合。通过Pulldown+MS发现检测到线粒体三功能蛋白MTP(Mitochondrial trifunctional protein)复合物的亚基α和β(分别为HADHA和HADHB),表明SPD与MTP结合(图2A),随后通过Pulldown+WB(图2B)、生物分子层干涉法(BLI)(图2C)等多种方法得到验证。MTP是一种线粒体内膜上的蛋白质,催化脂肪酸β-氧化的中心酶。研究发现这两个亚基都能够与SPD高亲和力结合,并通过变构增强其脂肪酸氧化酶的活性。而在T细胞特异性缺失MTP的HADHA亚基,消除了SPD对PD-1阻断免疫疗法的增强作用(图2D),表明MTP是依赖SPD的T细胞激活所必需的。

 

 

图2 亚精胺直接结合MTP蛋白增加线粒体功能

 

总之,研究发现亚精胺通过直接结合MTP蛋白中HADHA和HADHB亚基促进脂肪酸的氧化,增强CD8+T细胞线粒体的活性和功能。

 

近年来,靶向T淋巴细胞免疫检查点CTLA-4和PD-1/PD-L1等代表的免疫检查点阻断疗法(Immune-Checkpoint Therapy,ICT)在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展,然而患者对ICT治疗响应差异很大,大部分癌症患者仍然无法从ICT治疗中获益。因此,探究影响ICT免疫治疗反应性差异的决定因素,可帮助更多的患者受益于肿瘤免疫治疗。正常成人和癌症患者往往会服用膳食补充剂,其中某些膳食补充剂对于化疗和放疗等传统治疗的疗效作用也时有报道,但人们对膳食补充剂对当前ICT肿瘤免疫治疗疗效的影响知之甚少。

2022年4月14日,美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心余棣华教授团队在 Cancer Discovery (IF=38.272)上发表了题为“Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1” 的文章,发现维生素E直接结合并阻断树突状细胞中的免疫检查点蛋白 SHP1,从而激活树突状细胞活性,增强抗原呈递并启动T细胞抗肿瘤免疫反应促进免疫治疗的疗效

 

 

该Cancer Discovery文章与这次分享的Science文章有着异曲同工之妙:

1) 两者是小分子功能研究,聚焦于肿瘤免疫。亚精胺和维生素E在多种疾病中的作用机制均有大量报道,但是尚不清楚他们在抗肿瘤免疫中的作用;

2) 两篇文章均发现单独使用小分子亚精胺和维生素E无抗肿瘤效果,但是将他们与PD-1/PD-L1等代表的免疫检查点阻断疗法联合使用时,能够显著促进抗肿瘤效果;

3) 两者均发现小分子的直接作用靶点,亚精胺直接结合并激活线粒体三功能蛋白MTP(脂肪酸氧化酶),维生素E直接结合并阻断免疫检查点蛋白 SHP1(蛋白酪氨酸磷酸酶);

4) 两者均通过增强T细胞抗肿瘤免疫发挥作用,亚精胺直接作用于CD8+ T细胞促进抗肿瘤免疫,维生素E直接激活DC细胞进而促进T细胞的浸润和活化。

此外,另外两篇国内学者发表的中药小分子抗肿瘤免疫文章同样值得关注,他们也均能通过特定靶点增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫,且与免疫检查点阻断疗法联合使用时,能够显著促进抗肿瘤效果:

2021年5月,上海中医药大学附属龙华医院脾胃病研究所季光教授团队、上海中医药大学中药学院黄诚教授在J Clin Invest(IF=14.808)发现白术活性成分白术内酯I能够直接靶向免疫蛋白酶体核心蛋白PSMD4增强蛋白酶体活性,促进抗原加工、呈递,从而增强CD8 +T细胞介导的抗肿瘤免疫。

2022年10月南京中医药大学程海波团队联合南京大学孙洋团队在J Immunother Cancer(IF=12.469)发表了题为发现黄芪活性成分黄芪醇可靶向组织蛋白酶B减少肿瘤细胞上MHC-I的降解,从而增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。

综上,我们可以看到,肿瘤免疫微环境一直是抗肿瘤研究的热点,确定小分子在调控肿瘤免疫微环境中的疗效并寻找到它们的直接作用靶点和相关作用机制是发表高水平文章的一个好的思路。

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5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

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7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

|   相关文献

[1] Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice. Science. 2022 Oct 28;378(6618):eabj3510.

[2] Yuan X, Duan Y, Xiao Y, et al. Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1742-1759.

[3] Xu H, Jeught K V D, Zhou Z, et al. Atractylenolide I enhances responsiveness to immune checkpoint blockade therapy by activating tumor antigen presentation. The Journal of clinical investigation, 2021, 131(10).

[4] Deng G, Zhou L, Wang B, et al. Targeting cathepsin B by cycloastragenol enhances antitumor immunity of CD8 T cells via inhibiting MHC-I degradation. J Immunother Cancer, 2022 Oct;10(10):e004874.

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