老年人更容易遭受感染以及患上癌症，但与年轻人相比PD-1/PD-L1抑制疗法在老年人体内通常效果不佳。在人体中存在一种生物多胺亚精胺（Spermidine ，SPD）会随着年龄的增加而降低，补充SPD可以改善或者延缓与衰老的相关的疾病。然而，亚精胺随衰老出现的缺乏与衰老诱导的T细胞免疫抑制之间的关系在很大程度上仍然未知。

2022年10月28日，日本京都大学Tasuku Honjo研究组（2018年诺贝尔生理学或医学奖得主）与Sidonia Fagarasan研究组合作在Science（IF=63.714）发表题为Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice的文章，揭开了亚精胺通过直接结合并激活线粒体三功能蛋白MTP，引发脂肪酸氧化，最终导致CD8+ T细胞线粒体代谢增强，促进抗肿瘤免疫。

首先，研究人员验证了在衰老的小鼠中无论是总SPD还是游离SPD浓度都显著降低，但其他种类的生物多胺并不会随着衰老表现出明显的变化。另外，衰老小鼠CD8+T细胞中SPD的浓度只有年轻小鼠中的一半（图1A）。因此，作者们验证SPD缺乏是否是PD-L1在衰老小鼠中治疗无响应的原因。结果发现补充SPD激活CD8+T细胞（图1C），增加线粒体功能（图1D），克服了老年小鼠对肿瘤免疫治疗的缺陷（图1B）。值得注意的是，SPD本身并不具有抗肿瘤的效果。有研究曾经报道T细胞线粒体活性与抗肿瘤能力相关，作者们发现SPD处理会引起线粒体激活，34.6%的上调蛋白与氧化磷酸化相关（图1E）。结果表明，SPD能够提高PD-1免疫抑制治疗的效果，是通过激活CD8+T细胞中线粒体代谢引起的。此外，在SPD处理CD8+T细胞后1小时即可显著提高线粒体脂肪酸氧化代谢（图1F）。

图1 亚精胺增加线粒体功能激活CD8+T细胞

为了探索SPD是否直接激活线粒体中的脂肪酸氧化酶（FAO），研究人员探究了SPD是否与任何线粒体成分结合。通过Pulldown+MS发现检测到线粒体三功能蛋白MTP（Mitochondrial trifunctional protein）复合物的亚基α和β（分别为HADHA和HADHB），表明SPD与MTP结合（图2A），随后通过Pulldown+WB（图2B）、生物分子层干涉法（BLI）（图2C）等多种方法得到验证。MTP是一种线粒体内膜上的蛋白质，催化脂肪酸β-氧化的中心酶。研究发现这两个亚基都能够与SPD高亲和力结合，并通过变构增强其脂肪酸氧化酶的活性。而在T细胞特异性缺失MTP的HADHA亚基，消除了SPD对PD-1阻断免疫疗法的增强作用（图2D），表明MTP是依赖SPD的T细胞激活所必需的。

图2 亚精胺直接结合MTP蛋白增加线粒体功能

总之，研究发现亚精胺通过直接结合MTP蛋白中HADHA和HADHB亚基促进脂肪酸的氧化，增强CD8+T细胞线粒体的活性和功能。

该Cancer Discovery文章与这次分享的Science文章有着异曲同工之妙：

1） 两者是小分子功能研究，聚焦于肿瘤免疫。亚精胺和维生素E在多种疾病中的作用机制均有大量报道，但是尚不清楚他们在抗肿瘤免疫中的作用；

2） 两篇文章均发现单独使用小分子亚精胺和维生素E无抗肿瘤效果，但是将他们与PD-1/PD-L1等代表的免疫检查点阻断疗法联合使用时，能够显著促进抗肿瘤效果；

3） 两者均发现小分子的直接作用靶点，亚精胺直接结合并激活线粒体三功能蛋白MTP（脂肪酸氧化酶），维生素E直接结合并阻断免疫检查点蛋白 SHP1（蛋白酪氨酸磷酸酶）；

4） 两者均通过增强T细胞抗肿瘤免疫发挥作用，亚精胺直接作用于CD8+ T细胞促进抗肿瘤免疫，维生素E直接激活DC细胞进而促进T细胞的浸润和活化。

此外，另外两篇国内学者发表的中药小分子抗肿瘤免疫文章同样值得关注，他们也均能通过特定靶点增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，且与免疫检查点阻断疗法联合使用时，能够显著促进抗肿瘤效果：

2021年5月，上海中医药大学附属龙华医院脾胃病研究所季光教授团队、上海中医药大学中药学院黄诚教授在J Clin Invest（IF=14.808）发现白术活性成分白术内酯I能够直接靶向免疫蛋白酶体核心蛋白PSMD4增强蛋白酶体活性，促进抗原加工、呈递，从而增强CD8 +T细胞介导的抗肿瘤免疫。

2022年10月南京中医药大学程海波团队联合南京大学孙洋团队在J Immunother Cancer（IF=12.469）发表了题为发现黄芪活性成分黄芪醇可靶向组织蛋白酶B减少肿瘤细胞上MHC-I的降解，从而增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。