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代谢组学研究2.0时代已经到来:发现代谢小分子的靶点蛋白是关键

代谢组学研究2.0时代已经到来:发现代谢小分子的靶点蛋白是关键

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】摘要:近期Science、Nature、Nat Metab、Sci Adv等杂志陆续报道多篇代谢物的直接作用靶点相关文章用以解释代谢物的功能,可见代谢物直接靶点的发现已成为高水平研究的标配....

代谢组学研究2.0时代已经到来:发现代谢小分子的靶点蛋白是关键

【概要描述】摘要:近期Science、Nature、Nat Metab、Sci Adv等杂志陆续报道多篇代谢物的直接作用靶点相关文章用以解释代谢物的功能,可见代谢物直接靶点的发现已成为高水平研究的标配....

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-10-17 10:19
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代谢物组是器官或细胞内小分子代谢产物的集合,被用于诊断或预测疾病的生物标志物。然而,代谢物不仅是机体表型的标志物,还可与蛋白直接结合调控蛋白功能,改变疾病相关信号通路,影响疾病进展。

 

Markus Rinschen et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 

通过发现代谢物的直接作用靶点用以解释代谢物的功能已成为高水平研究的标配,在此列出了部分针对代谢物的直接作用靶点的文章。

 

 

其中近期值得关注的是,

1)2022年8月,哈佛大学Marcia C. Haigis 团队在Science 上发表研究发现,D-2-羟基戊二酸通过抑制乳酸脱氢酶LDH,改变CD8+T细胞的NAD/NADH稳态平衡,抑制CD8+T细胞糖酵解,破坏CD8+T细胞抗肿瘤作用。

2)2022年9月,中国科学院欧阳波/温茂荣与天津医科大学的王树清等人合作在Science Advances上发表研究发现,胆固醇可以与PD-L1跨膜结构域上的两个CRAC基序识别并结合,从而增加PD-L1的稳定性,可能有助于肿瘤细胞逃避免疫监视。

3)2022年9月,香港大学徐爱民团队在Nature Communications上发表研究发现,脂肪细胞释放乳酸通过直接靶向巨噬细胞PHD2,进而稳定和反激活HIF-1α,在脂肪组织巨噬细胞极化和脂肪炎症反应中起中介作用。

4)2022年10月,厦门大学生命科学学院林圣彩院士、邓贤明教授团队合作,在 Nature Metabolism 期刊发表研究发现,新型的AMPK激活剂—Aldometanib通过阻断与果糖-1,6-二磷酸与醛缩酶(Aldolase)的结合,特异性激活溶酶体AMPK。

那么如何开展这样的高水平研究呢?在此解析一篇达吉特母公司华盈生物合作者发表的文章以供参考:

|   案例:FBP靶向PKM2治疗自然流产

2022年2月,Science Advances(IF=14.957)杂志以“Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”为题发表研究揭示了1,6-二磷酸果糖(FBP)调控自然流产的关键分子机制。

研究者对原代培养的正常健康者的子宫内膜基质细胞(ESCs)和正常妊娠期人群的蜕膜细胞(DSCs)进行代谢组学分析,发现了很多糖代谢途径的产物发生了显著变化,尤其是1,6-二磷酸果糖(fructose-1,6-bisphosphate ,FBP)在蜕膜细胞中显著升高(图1A)。随后临床样本、小鼠实验均证明FBP是成功妊娠的关键作用因子(图1B)。接着通过收集了正常ESCs和FBP处理的ESCs的细胞上清进行了抗体芯片实验发现FBP可以显著增加ESCs分泌IL-27(图1C)。进一步为了弄清楚FBP是如何调控IL-27的分泌,研究者通过WB发现FBP影响ERK/c-FOS通路(图1D),并通过20K人类蛋白组芯片发现FBP通过PKM2/ERK/c-FOS通路调控IL-27分泌,并且FBP可能是通过直接靶向PKM2蛋白发挥作用的(图1E、F)。

 

图1 FBP靶向PKM2调控ERK/c-FOS/IL-27信号治疗自然流产

|   总结与讨论

1、代谢物的确定

通过统计代谢物小分子的直接作用靶点我们可以发现,大部分高水平研究的代谢物聚焦于三羧酸循环和糖酵解途径中的代谢产物,如葡萄糖、果糖-1,6-二磷酸、D-2-羟基戊二酸、乳酸、丙酮酸、葡萄糖醛酸、1-5脱水葡萄糖醇等,部分研究聚焦于其它代谢小分子如胆固醇、丁酸等。

 

在此,达吉特可通过代谢组学技术帮助大家实现相关代谢物的确定:

1)有机酸和TCA循环类物质检测,包括葡萄糖、乳糖、丙酮酸、琥珀酸等13种代谢物; 

2)能量代谢类物质检测列表,包括糖酵解、戊糖磷酸途径、TCA循环、其他氨基酸等26种代谢物;

3)Q300:达吉特推荐的全靶向代谢芯片专利技术,可实现对300+关键代谢物进行广泛筛选和绝对定量,几乎覆盖95%的经典代谢通路。检测代谢物种类包含氨基酸(60+种)、有机酸(30+种)、脂肪酸(65+种)、糖类(25+种)、胆汁酸(50+种)、肉碱(20+种)、苯基或苄基衍生物(25+种)、吲哚(5+种)等。

2、代谢物小分子的直接靶点筛选与验证

在确定代谢物小分子以后,可通过20K人类蛋白质组芯片、Pull down+MS、DARTS+MS等技术实现对代谢物直接靶蛋白的筛选,进一步可通过分子对接、SPR、ITC、CETSA、Pulldown+WB等方法进行验证,而其中最常用的验证手段为SPR

达吉特同样提供代谢小分子后续相匹配的直接靶点筛选及验证服务,通过“代谢组学+20K芯片+SPR”为大家解决差异代谢物筛选及其直接靶点筛选和验证的问题。

 

|   相关文献

Zhou WJ, Yang HL, Mei J, et al. Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2 + macrophage differentiation. [J]. Sci Adv. 2022;8(8):eabj2488.

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