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中科院昆明动物所发现骨肉瘤潜在药物-香豆素β

中科院昆明动物所发现骨肉瘤潜在药物-香豆素β

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】中科院昆明动物研究所赖仞团队揭示来自剧毒植物箭毒木的天然化合物香豆素β抑制CCT4破坏蛋白质稳定抑制骨肉瘤生长

中科院昆明动物所发现骨肉瘤潜在药物-香豆素β

【概要描述】中科院昆明动物研究所赖仞团队揭示来自剧毒植物箭毒木的天然化合物香豆素β抑制CCT4破坏蛋白质稳定抑制骨肉瘤生长

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2022-08-25 10:27
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骨肉瘤(OS)是一种常见于青少年或儿童的骨恶性肿瘤,其病理机制探索和临床治疗是全球面临的一大难题。T-复合物蛋白环复合物(TRiC,T-complex protein ring complex)对细胞内蛋白质的合成、折叠、转运、清除具有重要作用,临床样本和公共临床数据库分析结果表明,伴侣蛋白TRiC的表达量与骨肉瘤的转移和总生存率具有高相关性,表明TRiC可能是一个有前途的治疗靶点。

2022年5月,中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员课题组在Acta Pharmaceutica Sinica B(IF=14.903)发表题为“Anticarin-βshows a promising anti-osteosarcoma effect by specifically inhibiting CCT4 to impair proteostasis”的文章。该研究发现来自剧毒植物箭毒木(Antiaris toxicaria Lesch.)的天然化合物香豆素β(Anticarin-β),能够直接与伴侣蛋白TRiC的关键亚基CCT4相互作用,抑制TRiC活性,进而抑制STAT3损害蛋白质稳态,最终抑制骨肉瘤生长。

 

 

研究首先通过临床样本和公共临床数据库分析发现,伴侣蛋白TRiC的表达量与骨肉瘤的转移和总生存率具有高相关性(图1A),并且在骨肉瘤细胞增殖中起关键作用(图1B)。

 

图1  药物靶点TRiC的发现

为了找到TRiC的特异性靶向药物,研究人员对FDA批准的药物库进行了虚拟筛选(图2A),确定前5种可能与CCT4结合的化合物并评估他们对MG-63细胞生长的影响,发现2型糖尿病药物达格列净(Dapagliflozin)相对于其他候选药物表现出最强的抑制活性(图2B)。为了寻找更有效的抑制剂,研究人员创建了一个Dapagliflozin的三维药效团模型并筛选内部化学库,鉴定出具有药效基团与Dapagliflozin高度相似的天然化合物Anticarin-β-一种来自中药 (Antiaristoxicaria Lesch.) 树皮的小分子天然香豆素化合物(图2C)。

 

图2  筛选靶向TRiC的药物anticarin-β

随后,为了验证Anticarin-β对TRiC的抑制作用,研究人员通过荧光素酶实验发现Anticarin-β抑制TRiC活性(图3A),并通过SPR(图3B)和CETSA(图3C)验证了Anticarin-β与TRiC的结合,进一步通过分子对接预测了结合位点(图3D),发现结合位点突变后发现阻止了anticarin-β对U2OS 细胞的毒性(图3E),并通过ITC(Isothermal titration calorimetry)发现突变后结合能力下降(图3F)。总之,Anticarin-β通过特异性结合其CCT4亚基来抑制TRiC活性。

 

图3 验证anticarin-β与TRiC的靶向关系

最后,机制研究发现anticarin-β有效抑制CCT4介导的STAT3成熟和激活(图4A),阻断自噬小体和溶酶体的融合,破坏细胞蛋白稳态进而诱导凋亡(图4B)。CDX和PDX模型也显示Anticarin -β在骨肉瘤异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤功效(图4C)

 

图4 探究anticarin-β的作用及机制

总之,研究揭示了CCT4在骨肉瘤中的关键作用,并通过破坏CCT4和蛋白质稳态提出了一种有前途的骨肉瘤治疗策略(图5)。

 

图5 Anticarin-β抑制骨肉瘤生长机制模式图

|   总结与讨论

对于我们开展药物研究,一般有两种情况:1)在知道药物疗效的情况下寻找药物靶点,2)在知道疾病靶点的情况下寻找药物;该案例属于后者,为我们提供了一个很好的研究思路。

1)研究首先通过公共临床数据库和临床样本发现TRiC蛋白与骨肉瘤密切相关,并验证了TRiC蛋白的促肿瘤作用,表明它可能是一个很好的药物靶点。对于我们大部分科研工作者来说,我们手头或多或少有这样的一个与疾病相关的蛋白,没有的话,数据库或组学方法筛选也是不错的选择。

2)找到药物靶点以后,寻找药物的直接作用靶点,并探究靶点相关的机制是拔高研究档次的方法。该研究通过虚拟筛选的方法发现了靶向TRiC蛋白的药物,并基于药效基团进行了改进,发现了更有效的抑制剂天然化合物Anticarin-β。

3)在找到靶向药物Anticarin-β以后,需要做的是验证药物和靶点之间的靶向关系,这个时候,有多种方法可以选择,研究中采用了荧光素酶实验、SPR、CETSA、ITC、分子对接的方法,其他DARTS,Pull down+质谱等方法同样适用。

4)研究最后需要做的是发现靶点的作用及相关信号通路等,该研究发现Anticarin-β抑制STAT3成熟和激活,破坏细胞蛋白稳态进而诱导凋亡,也利用CDX和PDX模型发现Anticarin -β的抗肿瘤功效。

 

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

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7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

 

|   相关文献

[1]Wang G, Zhang M, Meng P, et al.Anticarin-β shows a promising anti-osteosarcoma effect by specifically inhibiting CCT4 to impair proteostasis. Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2268-2279.

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