新闻资讯

新闻资讯
留言咨询
与最新消息保存同步
/
/
暨南大学李斌团队发现抗精神病药五氟利多靶向PFKL抑制食管癌生长

暨南大学李斌团队发现抗精神病药五氟利多靶向PFKL抑制食管癌生长

【概要描述】食管癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一,筛选抗食管癌药物对改善患者生活质量,延长患者生存期至关重要。与基于目标的先导化合物发现相比,“老药新用”因其效率高、周期短、成本低、风险低而成为一种日益广泛采用的策略。

暨南大学李斌团队发现抗精神病药五氟利多靶向PFKL抑制食管癌生长

【概要描述】食管癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一,筛选抗食管癌药物对改善患者生活质量,延长患者生存期至关重要。与基于目标的先导化合物发现相比,“老药新用”因其效率高、周期短、成本低、风险低而成为一种日益广泛采用的策略。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:达吉特
  • 来源:
  • 发布时间:2022-07-13 14:30
  • 访问量:
详情

食管癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一,筛选抗食管癌药物对改善患者生活质量,延长患者生存期至关重要。与基于目标的先导化合物发现相比,“老药新用”因其效率高、周期短、成本低、风险低而成为一种日益广泛采用的策略。

2022年3月,暨南大学李斌教授团队基于“老药新用”策略,发现五氟利多,一种抗精神病临床药物,可以显著抑制食管癌生长,研究成果发表在Acta Pharmaceutica Sinica B(IF:11.614)上。

 

 

为了从现有药物中寻找能够治疗食管癌的药物,研究人员筛选了一个包含1320种FDA批准药物的小分子库(图1A)。利用这些化合物处理食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞48小时,并测量细胞活力以评估小分子化合物的效果,确定了候选化合物抗精神病药五氟利多(图1B)。随后通过体内/外实验发现五氟利多可以抑制ESCC的糖酵解(图1D)并诱导细胞凋亡(图1C)。RNA-Seq结合IPA分析发现AMPK在五氟利多作用机制中的重要作用(图1E),并通过WB进行了验证(图1F)。

 

 

图1 筛选抑制食管癌药物五氟利多

随后,研究人员使用药物亲和力响应靶稳定性DARTS技术(图2A),确定了磷酸果糖激酶(PFKL)是五氟利多的直接靶标(图2B)。随后细胞实验发现五氟利多不能在PFKL缺陷的癌细胞中表现出其抗癌特性,表明PFKL对于五氟利多的抗癌活性是必需的(图2C)。接着体内/外实验结合组织芯片发现PFKL的高表达与ESCC患者较差的生存率相关,且PFKL的沉默显著抑制了肿瘤生长。最后通过SPR(图2D)、分子对接(图2E)等技术发现五氟利多和PFKL的直接结合,并以AMPK依赖的方式抑制葡萄糖消耗、乳酸和ATP产生,导致FOXO3a的核易位和随后BIM的转录激活。

 

 

图2 五氟利多药物靶点的确定与验证

总之,研究通过筛选1320种FDA批准的药物确定五氟利多作为一种新型抗癌药物。机制上,五氟利多与PFKL 的直接结合会抑制食管癌细胞的糖酵解并激活AMPK/FOXO3a/BIM 信号通路,从而抑制肿瘤的发生(图3),为开发五氟利多作为治疗食管癌的潜在药物提供了临床前理论基础。

 

 

图3 五氟利多靶向PFKL抑制食管癌模式图

|   总结与讨论

肿瘤细胞往往依赖于有氧糖酵解,为细胞提供足够的能量,这种现象称为Warburg 效应,是癌症代谢重编程的主要形式。基于肿瘤细胞与正常细胞的代谢差异,靶向糖酵解途径中的关键酶可能为调节癌症代谢和抑制癌症进展提供治疗策略。我们合作过的多篇文章显示,抗癌药物的直接作用靶点很多与糖酵解相关密切。例如:

2015年12月,上海交通大学陶生策教授课题组研究人员发现砒霜(As2O3)通过抑制糖酵解途径的限速酶HK2(己糖激酶2),抑制细胞代谢引发肿瘤细胞凋亡的作用机制,研究成果发表于PNAS(IF=11.205)上。

2021年4月,南京中医药大学药学院赵明、段金廒教授团队揭示鸦胆子苦素A(Bruceine A)与PFKFB4(6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸调节酶4)直接结合,抑制胰腺癌Warburg效应,发挥抗胰腺癌作用,研究成果发表于Pharmacol Res(IF=7.658)上。

2021年6月,南方医科大学徐如祥教授团队发现神经保护活性的化合物P7C3可通过靶向糖酵解途径中的磷酸甘油酸激酶1(PGK1),在体外和体内实验中抑制胶质瘤的恶性生长,研究成果发表于Front Oncol(IF=6.244)上。

上述三篇文章均通过人类蛋白质组芯片实现药物直接作用靶点的筛选,达吉特参与提供人类蛋白质组芯片技术服务。

此次分享的案例采用药物亲和力响应靶稳定性DARTS技术确定了药物的作用靶点,20K人类蛋白质组芯片和Pulldown+MS同样是可供选择的技术手段。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,IP/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

|   相关文献

[1] Zheng C, Yu X, Liang Y ,et al. Targeting PFKL with penfluridol inhibits glycolysis and suppresses esophageal cancer tumorigenesis in an AMPK/FOXO3a/BIM-dependent manner. Acta Pharm Sin B. 2022 Mar;12(3):1271-1287.

|   达吉特-为药寻靶

达吉特为上海华盈生物医药科技有限公司旗下品牌,坐落于上海张江高科技园区腹地,是专业开展小分子药物和抗体大分子药物靶点发现与鉴定技术的开发与服务的高科技企业。

达吉特中药复方/小分子药理研究平台的核心团队成员由上海中医药大学、上海交通大学医学院等知名中医药和系统生物学研究团队中的博士和博士后组成。达吉特建立了从中药/复方活性成分鉴定、天然化合物提取到小分子靶点发现与活性验证“一体化”技术体系。不仅能够为中药的深入研究提供了有力支撑,也为小分子药物设计研发、经典药物创新应用等一系列小分子药物研究提供了可靠的技术保障。

相关产品

暂时没有内容信息显示
请先在网站后台添加数据记录。
华盈生物

电话:400-869-2936
传真:021-33938792
QQ:2120485725

地址:上海市张江高科技园区法拉第路249号6幢B座

战略合作

战略合作

发布时间:2021-08-11 17:21:10

|    Full Moon    |    RayBiotech    |    CDI    |    IZON    |    Bio-Rad    |    R&D Systems    |    IsoPlexis    |    南模生物    |    欧易生物    |    其明信息    |    美吉生物    |    麦特绘谱    | 

 

特别说明:本网所有网页均为华盈生物原创信息,转载必须征求华盈生物同意,并同时注明本网名称及网址。

Copyright © 2021 上海华盈生物医药科技有限公司 版权所有
搜索
搜索
关闭
客户留言
验证码