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心衰生物标志物那么多，一文帮你理清！

分类：华盈视角
作者：小高
来源：标志物研究俱乐部

【概要描述】生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，具有非常广泛的用途。心力衰竭（以下简称心衰），是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后具有较大的意义。

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心衰生物标志物那么多，一文帮你理清！

【概要描述】生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，具有非常广泛的用途。心力衰竭（以下简称心衰），是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后具有较大的意义。

分类：华盈视角
作者：小高
来源：标志物研究俱乐部
发布时间：2022-07-11 11:05
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生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，具有非常广泛的用途。心力衰竭（以下简称心衰），是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后具有较大的意义。心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程，其中每个方面均涉及相关生物标志物^[1]。合理选择生物标志物并对结果做出适当的解读，可有效提高心衰的预防、诊断和精准治疗水平。

| 心衰生物标志物总述

目前，心衰生物标志物主要分为五类。第一类是心肌损伤和心肌负荷标志物，包括心肌损伤的标志物肌钙蛋白 T（TnT）、肌钙蛋白 I（TnI）以及最经典的心机容量负荷标志物 B 型钠尿肽（BNP）及 N 末端前体 BNP（NT‑proBNP）。第二类是炎症介质及心肌纤维化标志物，包括 C 反应蛋白、肿瘤坏死因子 α、白介素 1、白介素 6 等经典炎症因子；此外，还包括一些直接参与心肌纤维化和心肌重构病理生理过程的新型炎症因子，如生长分化因子 15、可溶性肿瘤生长抑制因子 2（sST2）、半乳糖凝集素 3（Gal-3）。第三类是心肌重构标志物，包括基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂。第四类是神经内分泌激素，如去加肾上腺激素、醛固酮等。第五类是微小 RNA 和其他非编码 RNA，也可以作为心衰的生物标志物。

从诊断到预防，重要的心衰生物标志物

理想的心衰生物标志物应符合：可重复、准确地测量，生化结构稳定，测试时间短，价格合理，能够在常规检查的基础上提供额外的信息，可反映诊断、预后或指导治疗，有较高的敏感度或特异度等特点。那么，不同的心衰生物标志物如何选择，如何更好的利用生物标志物提高诊疗水平呢？在 2017 年，美国心衰指南对目前四种最常用的心衰标志物在不同临床场景的应用情况做了推荐等级与证据等级的梳理（图 1）。

图 1：美国心脏病学院 / 美国心脏协会 / 美国心衰学会对心衰生物标志物的推荐^[2]

接下来，我们就从诊断到预防，对心衰生物标志物做一个巡礼。

首先是心衰诊断的生物标志物：

● BNP/NT‑proBNP

生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。BNP/NT‑proBNP 是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型心衰（包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰）的诊断。

BNP/NT‑proBNP 由 B 型钠尿肽前体水解产生，两者的临床应用价值相当。BNP 由血清中的钠尿肽受体 C 和中性内肽酶降解，NT‑proBNP 在肌肉、肝脏等组织器官中降解^[3]，后者半衰期更长（20 min VS. 120 min）。此外，NT‑proBNP 含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物治疗期间，监测疗效（图 2）。

图2：BNP/NT‑proBNP 应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值^[4]

BNP/NT‑proBNP 的水平与心衰的严重程度呈正相关，患者的纽约心功能分级、舒张末压、血流动力学紊乱程度均与之密切相关^[5]。因此，BNP/NT‑proBNP 亦可作评估心衰患者预后的标志物。研究显示，BNP 水平每升高 100 pg/ml，死亡风险升高 35%^[6]。

BNP/NT‑proBNP 还可作为指导心衰治疗的生物标志物。近年来，心衰领域的临床研究常以 NT‑proBNP 为研究终点，并取得了阳性结果。有 meta 分析显示以 NT‑proBNP 为治疗目标能够为慢性心衰带来获益^[7]。

● sST2

与 BNP 不同，sST2 的表达量不受年龄、BMI、房颤、冠心病等因素的影响，具有较高特异度。sST2 对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。对于同时伴有心衰症状和 BNP/NT‑proBNP 升高的患者，sST2 可进一步辅助急性心衰的诊断。需要注意的是，sST2 作为炎症指标，在并发感染性疾病或自身免疫疾病时，特异度会受到较大影响。sST2 的水平与慢性心衰患者的预后呈负相关，sST2 界值定为 35 pg/ml 时，可以较好地区分高危和低危患者^[8]，因此，sST2 更多被用于预后评价。

● 其他标志物

其他可用于临床诊断与预后评价的生物标志物 TnT、TnI、Gal-3 等在心衰预后评估中也可以发挥一定作用。急性心衰患者 cTn 的升高反映预后变差，cTn 阳性的患者 1 年内死亡率较阴性患者升高 3 倍左右^[1]。Gal‑3 能在一定程度上反映急性心衰患者的短期和长期预后。与其他标志物不同，Gal‑3 的水平较为稳定，受治疗的影响较小，作为生物标志物很有前景，但其具体界值还需要进一步研究^[1]。

接下来，我们再看看预测心衰发生的生物标志物：

● 心脏负荷标志物和损伤标志物

心衰的基础疾病异质性很高，因此心衰的发生很难预测。在心衰病程的早期阶段，NT‑proBNP 尤其能发挥重要的预测作用。同时，伴有基础危险因素的患者可出现 TnT/TnI 表达量升高，应用高敏 TnT/TnI 方法进行检测时，心肌损伤标志物升高的患者比例出现进一步上升，心肌损伤标志物的动态升高与心衰的发生率呈显著相关性^[1]。

● 肾功能不全标志物

肾功能不全是心衰的重要危险因素。多项研究证实，肾功能不全标志物，包括肌酐、胱抑素 C 等也能在心衰的预测中发挥作用。

● 炎症标志物

传统的炎症标志物 TNF‑α、IL‑6 和 CRP 能够在一定程度上预测新发心衰事件，其中 IL‑6 的预测作用最强^[9]。

| 心衰生物标志物的应用前景和挑战

心衰的发病率与年龄呈正相关。随着老龄化的进展，心衰的发病率会进一步升高，根据生物标志物对心衰进行早期诊断、预后评估并指导治疗非常必要，虽然近年来已发现多个有应用前景的标志物，但将这些标志物用于指导临床仍然面临很多阻碍和挑战。当前的心衰生物标志物对于心衰的各种亚型识别能力较差，未来进一步探索的同时，在当下选择多种亚型心衰同时适用的治疗药物也未尝不是一个好的解决方案。

在评估预后和指导治疗方面，BNP/NT‑proBNP 是当前最常用于预后评估与指导治疗的生物标志物，其与心衰治疗的基石药物 ARNI 结合应用，堪称一时瑜亮。PIONEER-HF 研究^[10]显示，心衰患者院内起始治疗应用沙库巴曲缬沙坦一周，NT‑proBNP 水平下降达 46.7%，且在之后 7 周稳定下降；较之依那普利，NT‑proBNP 降幅在第一周时即出现显著差异，第 8 周时这一差异维持在 29%（P＜0.001）（图 3）。同时，该研究中应用沙库巴曲缬沙坦治疗的心衰患者，较依那普利组减少严重复合临床终点高达 46%（图 4），体现了 NT‑proBNP 在心衰指导治疗药物选择，预后评估方面的重要作用。此外，其他标志物虽然被证实可以评估预后，但其对治疗决策的指导标准尚未建立。希望未来更多的研究与发现，可以优化生物标志物的应用，帮助心衰患者的治疗实现个体化、精准化治疗，实现更多获益。