儿童白血病是严重威胁小儿生命和健康的疾病之一，约占儿童肿瘤发病总数的三分之一，其发病率还在呈逐年上升趋势。儿童白血病主要包括急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。ALL是导致儿童死亡的主要原因之一，其中IKZF1基因的突变发生在约15%的B型急性髓系白血病（B-ALL）患儿中，并且导致较差的预后，五年无病生存率约为25%。但有临床队列研究发现，在预后良好的患者中，也有部分患者存在IKZF1突变，表明IKZF1对预后的影响可能与其他因素有关。

近日，美国Huntsman癌症研究所研究团队在JAMA Oncology在线发表了题为“Association of Combined Focal 22q11.22 Deletion and IKZF1 Alterations With Outcomes in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia”的文章，首次报道了22q11.22染色体λ可变链区域的缺失与IKZF1突变共同决定了的B-ALL儿童患者的一个特定分类，且该类患者预后较差。该研究发现对儿童B-ALL的临床诊断、治疗及预后的评估具有重要价值。

该研究历经数十年时间，共纳入1310例B-ALL患者（男性717例，女性562例）。利用复杂的基因组分析技术，研究团队系统评估了来自多个州和国家的B-ALL儿童癌症患者的基因组信息。结合患儿的基因组信息，研究人员在白血病细胞的DNA上寻找共同的变化。

分析发现，在30%~40%的儿童B-ALL患者中，其DNA中缺失了一个之前并未被关注的片段，称为22q11.22，其缺失的比例约为40%。高频的片段缺失引起了研究人员的注意，这种DNA片段的缺失与患者的预后存在什么关系？

已有研究表明，B-ALL中IKZF1的突变与预后呈现显著关联。基于此，研究团队也将新发现的22q11.22缺失与IKZF1的突变信息进行结合分析。结果显示，1310例B-ALL患者中，有299例存在IKZF1突变，其中超过一半的患者伴有22q11.22的片段缺失 （299例中有159例）。分析发现，所有存在IKZF1突变的患者中，如果伴随22q11.22缺失，其无进展生存率和总体生存率均较差，表明IKZF1突变和22q11.22片段缺失的共存代表着更差的预后。

图1. IKZF1突变患者中伴随22q11.22缺失与生存的关系。来源：JAMA Oncology

为了证实上述发现，研究团队通过延长随访时间来评估22q11.22片段缺失对患者预后的影响。结果发现，携带22q11.22片段缺失和IKZF1突变的患者五年无进展生存率为43.3%；22q11.22野生型患者即使存在IKZF1突变，其五年无进展生存率为68.5%。

在五年总生存率方面，携带2q11.22片段缺失和IKZF1突变的患者比例为66.9%。存在IKZF1突变的22q11.22野生型患者比例为83.9%，后者与野生型IKZF1 87.3%的生存率之间并无太大差异。

因此，携带22q11.22片段缺失和IKZF1突变患者的预后更差，长期随访数据也印证了该结果。22q11.22缺失和IKZF1突变能够对患者进行有效分层，并在无进展生存的多因素分析中保持了独立的意义。

综上所述，携带22q11.22片段缺失的IKZF1突变患者预后较差，且在多个诊疗队列中均可观察到。该研究发现为进一步完善B-ALL风险分层和治疗策略提供了新的生物标志物，也加深了B-ALL在预后较差患者（包括复发和/或死亡）的遗传学理解。

Huntsman癌症研究所的儿科肿瘤学家Luke Maese表示：“IKZF1的突变已经困扰临床医生很长时间。十多年来，我们已经知道IKZF1的突变预示着一些（但不是所有）患者的预后非常差。这些研究结果不仅解答了这一疑惑，还将22q11.22缺失与IKZF1的突变结合起来，使其更可靠地预测临床结果。”

研究团队希望这一发现能对儿童白血病的治疗产生新的见解。例如，22q11.22位点缺失的频率表明它可能对白血病的发展很重要，且与较差的预后相结合意味着它可能在未来成为一个有用的临床预后标志物。

该研究通讯作者Joshua Schiffman教授表示：“毫无疑问，我们发现的22q11.22缺失和IKZF1突变—统称为‘双重缺失’的患者在儿童白血病中代表比较糟糕的结果。因此，患有双重缺失白血病的孩子可能需要更多的治疗，或者立即进行骨髓移植，而没有双重缺失的孩子可能需要毒性更小的化疗来达到良好的效果。”