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Adv Sci(IF = 15.1):覃江江/张卫东/程向东团队发现中药旋覆花活性小分子诱导胃癌铁死亡的直接靶点

Adv Sci(IF = 15.1):覃江江/张卫东/程向东团队发现中药旋覆花活性小分子诱导胃癌铁死亡的直接靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】DHPO诱导胃癌铁死亡的直接靶点

Adv Sci(IF = 15.1):覃江江/张卫东/程向东团队发现中药旋覆花活性小分子诱导胃癌铁死亡的直接靶点

【概要描述】DHPO诱导胃癌铁死亡的直接靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-03-22 12:45
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泛素化是指蛋白质被蛋白酶体或溶酶体降解的过程。去泛素化酶(DUBS)在逆转泛素化过程中起着至关重要的作用,泛素特异蛋白酶7(USP7),也称为疱疹病毒相关泛素特异蛋白酶(HAUSP),属于最大的USP家族。USP7与胃癌的发生、发展、免疫反应和化疗耐药密切相关。

2024年3月9日,中国科学院基础医学与肿瘤研究所覃江江研究员和程向东教授、上海中医药大学交叉科学研究院张卫东教授合作在 Advanced Science 期刊发表了题为Blocking Ubiquitin-Specific Protease 7 Induces Ferroptosis in Gastric Cancer via Targeting Stearoyl-CoA Desaturase 的研究论文。发现一种化合物DHPO能直接结合USP7,进而抑制USP7对硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)的靶向降解,从而诱导胃癌细胞铁死亡。DHPO(旋复花内酯/大花旋覆花素)是中药旋覆花中的一种半萜内酯化合物。覃江江、程向东和张卫东团队曾在Molecular Cancer杂志发表研究,指出DHPO可以有效抑制UbcH5c并显著抑制胰腺癌生长和转移。这项研究是他们继Molecular Cancer杂志后的又一重要成果。

 

|   01、USP7抑制剂的筛选与鉴定 

​作者使用CVCDAP数据库探索发现与正常胃组织相比,胃癌组织中USP7的mRNA表达更高(图1A)。使用组织芯片IHC,观察到相对于癌旁组织,GC组织中USP7上调(图1B), 作者进行了基于计算机结构的筛选,然后进行了细胞毒性测定,最终筛选出最佳候选化合物DHPO(图1C)。接着使用微量热泳动(MST)实验验证结合(图1D),MTT实验初步检测对胃癌细胞增殖抑制作用(图1E),分子对接预测结合位点(图1F)。质谱分析显示,当与DHPO一起孵育时,USP7谱图质量偏移了366 Da,这是DHPO的化学加合物的预测分子量(图1G)。同时质谱鉴定表明Cys300被DHPO烷基化(图1H)。

图1 USP7抑制剂的筛选与鉴定

|   02、DHPO对体内外胃癌生长的抑制作用

首先通过RNA-seq检测发现差异基因与细胞增殖和转移相关通路密切相关,克隆形成实验和transwell实验证实DHPO能抑制胃癌细胞增殖和转移(图2B-C)。同样体内实验也表明DHPO具有抗胃癌增殖作用(图2D-E)。

图2 DHPO对体内外胃癌生长的抑制作用

|   03、DHPO通过USP7调节SCD去泛素化

TMT蛋白质组分析表明DHPO处理后铁死亡相关通路变化最显著(图3A),DHPO处理或敲除USP7后,脂质活性氧增加,铁死亡抑制剂Fer-1能逆转这种现象(图3B-C)。作者研究了DHPO处理后下调的前10种蛋白质,结果发现SCD显著下调(图3D),SCD在调节脂质过氧化和铁死亡方面起着关键作用。此外,当CHX抑制新的蛋白质合成时,DHPO缩短了SCD蛋白质的半衰期(图3E)。MG132抑制了SCD蛋白的降解(图3F),证实了USP7通过泛素化-蛋白酶体途径维持SCD蛋白不被降解。Co-IP验证了USP7和SCD之间的蛋白质相互作用(图3G)。USP7基因敲除增加了与SCD结合的多泛素链,表明USP7调节SCD去泛素化(图3H)。总之, DHPO抑制USP7增加了SCD的泛素化,并加速了其蛋白酶体的降解。

图3 DHPO通过USP7调节SCD去泛素化

|   总结与讨论

这篇文章首先通过数据库发现胃癌组织中USP7高表达,接着基于计算机结构的筛选和细胞毒性测定筛选得到候选化合物DHPO,接着通过MST、分子对接和质谱等方式验证了DHPO与USP7的结合。并在体内外评价了DHPO的抗胃癌活性,后续研究表明DHPO抑制USP7增加了SCD的泛素化,并加速了其蛋白酶体的降解。

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|   相关文献

Guan X, Wang Y, Yu W, Wei Y, Lu Y, Dai E, Dong X, Zhao B, Hu C, Yuan L, Luan X, Miao K, Chen B, Cheng XD, Zhang W, Qin JJ. Blocking Ubiquitin-Specific Protease 7 Induces Ferroptosis in Gastric Cancer via Targeting Stearoyl-CoA Desaturase. Adv Sci (Weinh). 2024 Mar 9:e2307899. doi: 10.1002/advs.202307899.

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