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毒性天然产物重楼皂苷的直接靶点与作用机制研究

毒性天然产物重楼皂苷的直接靶点与作用机制研究

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】毒性天然产物重楼皂苷的直接靶点研究

毒性天然产物重楼皂苷的直接靶点与作用机制研究

【概要描述】毒性天然产物重楼皂苷的直接靶点研究

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-01-19 12:55
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药物毒性是药物研发面临的主要问题之一,传统中草药重楼数百年来一直被用于治疗多种疾病,而过量摄入重楼会导致恶心、呕吐、腹泻、心悸和抽搐等副作用并导致肝毒性,研究表明其主要活性成分重楼皂苷I(PPI)是造成重楼肝毒性的原因,但其直接作用靶点仍不清楚。

2023年1月,北京中医药大学赵崇军研究员团队在J Pharm Anal(IF=8.8)发表题为“The interaction between polyphyllin I and SQLE protein induces hepatotoxicity through SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS pathway”的文章,揭示重楼皂苷I与SQLE蛋白互作激活SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS通路诱导肝毒性。

|   01、PPI的毒性作用验证

研究首先通过重楼皂苷I(PPI)处理人肝细胞系L-02和斑马鱼,结果显示PPI暴露可以剂量依赖性方式降低细胞活力(图1A)。高浓度暴露下的L-02细胞表现出细胞质收缩,细胞形状明显变形(图1B)。同样在斑马鱼模型中PPI可以诱导浓度依赖性致死效应(图1C)并诱导肝毒性(图1D)。

图1 PPI的毒性作用验证

|   02、转录组和蛋白组分析

转录组分析表明表达差异基因主要与脂肪酸的代谢有关,其中类固醇生物合成途径受到显著影响(图2A,B)。进一步蛋白质组学分析结果表明PPI和PII的肝毒性与胆固醇生物合成途径紊乱有关(图2C和D)。

图2 转录组和蛋白组分析

|   03、PPI直接靶点筛选验证

进一步通过Pull-down+MS筛选到包括在内的571种潜在靶蛋白(图3A),通过分子对接(图3B)、SPR技术(图3C)表明PPI可以直接与SQLE结合。最后通过siRNA敲低或过表达SQLE,从而验证靶蛋白SQLE的功能(图3D),结果表明SQLE的敲低减弱了PPI暴露对L-02细胞生长的抑制作用(图3E和F)。

图3 PPI直接靶点筛选验证

|   总结与讨论

这篇文章通过Pull-down+MS技术结合SPR等验证手段发现了毒性天然产物重楼皂苷I(PPI)的直接作用靶点,并证明了毒性小分子通过靶点发挥作用,机制上PPI诱导的肝毒性是由与SQLE蛋白的直接结合引起的,并损害了甾醇调节元件结合蛋白2/HMGCR/SQLE/羊毛甾醇合成酶途径,从而扰乱了胆固醇生物合成途径。为我们开展毒理学研究的科研工作者提供了很好的研究思路。

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|   相关文献

Li Z, Fan Q, Chen M, et al. The interaction between polyphyllin I and SQLE protein induces hepatotoxicity through SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS pathway. J Pharm Anal. 2023 Jan;13(1):39-54.

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