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药物毒性是药物研发面临的主要问题之一，传统中草药重楼数百年来一直被用于治疗多种疾病，而过量摄入重楼会导致恶心、呕吐、腹泻、心悸和抽搐等副作用并导致肝毒性，研究表明其主要活性成分重楼皂苷I（PPI）是造成重楼肝毒性的原因，但其直接作用靶点仍不清楚。
2023年1月，北京中医药大学赵崇军研究员团队在J Pharm Anal（IF=8.8）发表题为“The interaction between polyphyllin I and SQLE protein induces hepatotoxicity through SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS pathway”的文章，揭示重楼皂苷I与SQLE蛋白互作激活SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS通路诱导肝毒性。
| 01、PPI的毒性作用验证
研究首先通过重楼皂苷I（PPI）处理人肝细胞系L-02和斑马鱼，结果显示PPI暴露可以剂量依赖性方式降低细胞活力（图1A）。高浓度暴露下的L-02细胞表现出细胞质收缩，细胞形状明显变形（图1B）。同样在斑马鱼模型中PPI可以诱导浓度依赖性致死效应（图1C）并诱导肝毒性（图1D）。
图1 PPI的毒性作用验证
| 02、转录组和蛋白组分析
转录组分析表明表达差异基因主要与脂肪酸的代谢有关，其中类固醇生物合成途径受到显著影响(图2A，B)。进一步蛋白质组学分析结果表明PPI和PII的肝毒性与胆固醇生物合成途径紊乱有关（图2C和D）。
图2 转录组和蛋白组分析
| 03、PPI直接靶点筛选验证
进一步通过Pull-down+MS筛选到包括在内的571种潜在靶蛋白（图3A），通过分子对接（图3B）、SPR技术（图3C）表明PPI可以直接与SQLE结合。最后通过siRNA敲低或过表达SQLE，从而验证靶蛋白SQLE的功能（图3D），结果表明SQLE的敲低减弱了PPI暴露对L-02细胞生长的抑制作用（图3E和F）。
图3 PPI直接靶点筛选验证
| 总结与讨论
这篇文章通过Pull-down+MS技术结合SPR等验证手段发现了毒性天然产物重楼皂苷I（PPI）的直接作用靶点，并证明了毒性小分子通过靶点发挥作用，机制上PPI诱导的肝毒性是由与SQLE蛋白的直接结合引起的，并损害了甾醇调节元件结合蛋白2/HMGCR/SQLE/羊毛甾醇合成酶途径，从而扰乱了胆固醇生物合成途径。为我们开展毒理学研究的科研工作者提供了很好的研究思路。
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| 相关文献
Li Z, Fan Q, Chen M, et al. The interaction between polyphyllin I and SQLE protein induces hepatotoxicity through SREBP-2/HMGCR/SQLE/LSS pathway. J Pharm Anal. 2023 Jan;13(1):39-54.
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