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STTT（IF=39.3）：昆植所发现南牡蒿中具有抗肝癌活性的新型成分

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号

【概要描述】南牡蒿活性成分抗肝癌作用靶点研究

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STTT（IF=39.3）：昆植所发现南牡蒿中具有抗肝癌活性的新型成分

【概要描述】南牡蒿活性成分抗肝癌作用靶点研究

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号
发布时间：2023-12-28 13:26
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目前用于临床治疗肝癌的药物结构类型相对单一，易产生耐药性。天然产物结构丰富、活性多样，是药物发现的重要源泉，如天然来源的黄酮类化合物阿可拉定（icaritin，淫羊藿素）作为治疗肝细胞癌的创新药物，已获批用于治疗肝癌。倍半萜二聚体（sesquiterpenoid dimers）作为蒿属植物中一类重要的化学成分，因其新颖的结构以及独特的药理活性受到国内外学者的广泛关注。

2023年3月，中科院昆明植物研究所陈纪军课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）发表题为“Diverse structures and antihepatoma effect of sesquiterpenoid dimers from Artemisia eriopoda by AKT/STAT signaling pathway”的文章，从南牡蒿中发现一系列结构多样的新颖倍半萜二聚体，并从中确定了作用于PDGFRA蛋白影响下游AKT/STAT信号通路的抗肝癌活性成分。

| 01、南牡蒿活性成分南牡蒿素G7的确认

首先从药用植物南牡蒿（Artemisia eriopoda）中分离出9种结构类型的36个倍半萜二聚体—南牡蒿素（artemeriopodins）A1-A3（1-3）、B1-B2（4-5）、C1-C4（6-9）、D（10）、E（11）、F1-F15（12-26）、G1-G8（27-34）、H（35）和I（36）（图1），并采用HRESIMS、IR、UV、1D和2D NMR等波谱技术、ECD计算以及X-Ray单晶衍射确定了化合物的结构，首次发现了11个新型倍半萜二聚体。

图1南牡蒿含多种新型倍半萜二聚体

随后活性筛选实验表明11个化合物对三株肝癌细胞（HepG2、Huh7、SK-Hep-1）具有较强的抑制活性，其中南牡蒿素G5（31）和G7（33）活性最好，与临床一线抗肝癌药物索拉菲尼相当（图2）。

图2 南牡蒿活性成分南牡蒿素G7确认

| 02、南牡蒿素G7的药理学作用

进一步研究了南牡蒿素G7对细胞迁移、侵袭、周期阻滞、凋亡和信号通路等方面的影响。结果表明，南牡蒿素G7可抑制HepG2细胞迁移和侵袭（图3A），下调cdc2的磷酸化水平和上调CyclinB1表达诱导细胞周期阻滞，同时下调Bcl-2的表达和上调Bax的表达诱导细胞凋亡（图3B）。

图3 南牡蒿素G7的药理学作用

| 03、南牡蒿素G7的直接作用靶点

进一步网络药理学预测PDGFRA、HSD11B1、CYP2C9、CYP3A4、PDGFRA、CETP和CCNA2可能是南牡蒿素G7靶点之一，信号通路主要富集在与肝癌发生密切相关的AKT/STAT通路（图4）。

图4 南牡蒿素G7的靶点预测

接着使用细胞热位移（CETSA）（图5A）、等温滴定量热法（ITC）（图5B）、表面等离子体共振（SPR）（图5D）、分子对接（图5C）证实了南牡蒿素G7与PDGFRA蛋白的直接结合。Western Blot实验表明南牡蒿素G7抑制AKT/STAT的磷酸化水平（图5E）。

图5 南牡蒿素G7的靶点验证

| 总结与讨论

中药在我国已应用数千年，发现中药活性成分并确定其作用靶点和相关作用机制，不仅可以揭示中药作用的科学原理，而且能够有效推进中药现代化进程。该研究首次揭示了南牡蒿中系列骨架新颖的倍半萜二聚体，为深入的活性研究提供了结构多样的物质基础。进一步功能研究发现其中的南牡蒿素G7具有与临床一线抗肝癌药物索拉菲尼相当的抗肝癌活性，安全性更好，其结构与索拉非尼完全不相同。深入靶点研究发现南牡蒿素G7直接作用于PDGFRA蛋白调节AKT/STAT信号通路发挥抗肝癌活性，揭示南牡蒿素G7具有显著的抗肝癌成药潜力，为新型抗肝癌药物的研究提供了结构多样的候选分子和重要的药理学基础。

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2）血清/组织药代动力学分析

3）小分子化合物生物素批量标记

4）小分子靶点筛选：20K芯片，DARTS/Pull down+质谱

5）药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学

6）网络药理学与计算机分子对接

7）SPR表面等离子共振（分子动力学）

8）天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

| 相关文献

He X, Ma W, Hu J, et al. Diverse structures and antihepatoma effect of sesquiterpenoid dimers from Artemisia eriopoda by AKT/STAT signaling pathway. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):64.

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