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edox Biology (IF=11.4 )：广西大学研究团队发现熊果苷抑制铁死亡减轻脂肪肝的直接靶点
- 分类：华盈视角
- 作者：小王
- 来源：达吉特公众号
【概要描述】熊果苷通过抑制铁死亡改善非酒精性脂肪肝
edox Biology (IF=11.4 )：广西大学研究团队发现熊果苷抑制铁死亡减轻脂肪肝的直接靶点
【概要描述】熊果苷通过抑制铁死亡改善非酒精性脂肪肝
- 分类：华盈视角
- 作者：小王
- 来源：达吉特公众号
- 发布时间：2023-12-21 15:20
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熊果苷(Arbutin，ARB)是一种从熊果叶中萃取出的成分，具有多种药理活性，包括抗氧化、抗炎和抗菌特性，通常用于化妆品和草药膳食补充剂。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种潜在的严重疾病，影响全球30%的人口，对人类健康构成重大威胁。近年来，铁死亡作为一种重要的细胞死亡方式，被发现在NAFLD的发生发展中起着关键的调节作用。
2023年11月广西大学的研究者在《Redox Biology》上发表了题为“Arbutin alleviates fatty liver by inhibiting ferroptosis via FTO/SLC7A11 pathway”的研究论文。发现ARB通过靶向FTO蛋白，下调SLC7A11抑制铁死亡来缓解NAFLD。
| 01、ARB调节脂质沉积
首先通过用油酸和棕榈酸(OA/PA)处理 HepG2 细胞建立了脂质沉积的细胞模型。进一步检测发现熊果苷(图1A)作用后细胞外甘油三酯(TC)水平上升(图1B)，细胞内TC水平下降(图1C)。油红O染色显示，ARB处理组细胞内的脂滴积累显著减少(图1D)。同样，ARB能减少小鼠体内脂质沉积(图1E和F)。
图1 ARB调节脂质沉积
| 02、ARB通过调节细胞能量代谢和氧化应激抑制铁死亡
NAFLD的发展与代谢失调和氧化应激密切相关，作者研究发现在ARB处理OA/PA处理细胞后，线粒体膜电位(MMP)水平显著增加(图2A和B)。同时，ARB处理导致细胞内GSH上调(图2C) ，Fe2+含量下调(图2D)。ARB治疗显著上调了铁死亡抑制基因GPX4和SLC7A11的表达，而显著下调了铁死亡促进基因SAT1的表达(图2E-G)。
图2 ARB 通过调节细胞能量代谢和氧化应激抑制铁死亡
| 03、FTO是ARB的直接靶点
作者使用Discovery Studio进行反向对接分析得到的潜在靶点与GeneCard和Swiss TargetPredicion数据库筛到的与NAFLD相关的靶点重叠，找到16个潜在的ARB靶点（图3A），其中FTO这个去甲基酶作者之前已经证明其能有效地调节肝脏的脂肪代谢，于是作者将其作为ARB的靶点并做了分子对接（图3B），CETSA（图3C），DARTS（图3D）进行验证。
图3 FTO是ARB的直接靶点
| 04、FTO通过下调SLC7A11导致铁死亡发挥作用
过表达FTO可以增加细胞内TG水平，而ARB可以抑制TG水平上升（图4A），同样ARB处理逆转了FTO诱导的Fe2+水平的增加（图4B）。检测FTO处理后铁死亡相关基因表达发现SLC7A11下调最明显（图4C），并且只有野生型FTO能下调SLC7A11蛋白表达（图4D）。使用铁死亡激活剂Erastin或敲低SLC7A11能增加细胞内TG水平，同时使用ARB能逆转TG的上调。
图4 FTO通过下调SLC7A11导致铁死亡发挥作用
| 总结与讨论
这项研究表明，从熊果叶提取的天然抗氧化剂熊果酸（ARB）能抑制铁死亡，并在体内和体外改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝（NAFLD）。作者通过分子对接，CETSA，DARTS鉴定了去甲基酶FTO作为ARB的潜在靶点，进一步的机制研究揭示了ARB通过抑制FTO来控制SLC7A11基因的甲基化，同时还证明了SLC7A11在体内和体外可以缓解NAFLD的发展。这些发现表明ARB可以通过作用于FTO/SLC7A11途径来抑制铁死亡以缓解NAFLD。
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图5 ARB抑制铁死亡改善NAFLD机制图
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| 相关文献
Jiang T, Xiao Y, Zhou J, Luo Z, Yu L, Liao Q, Liu S, Qi X, Zhang H, Hou M, Miao W, Batsaikhan B, Damba T, Liang Y, Li Y, Zhou L. Arbutin alleviates fatty liver by inhibiting ferroptosis via FTO/SLC7A11 pathway. Redox Biol. 2023 Dec;68:102963. doi: 10.1016/j.redox.2023.102963.
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