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Nat Commun(IF=16.6):肿瘤微环境分析联合靶点筛选揭示肌苷抗肿瘤的作用机制

Nat Commun(IF=16.6):肿瘤微环境分析联合靶点筛选揭示肌苷抗肿瘤的作用机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】肌苷在肿瘤免疫治疗中的重要功能及调控机制

Nat Commun(IF=16.6):肿瘤微环境分析联合靶点筛选揭示肌苷抗肿瘤的作用机制

【概要描述】肌苷在肿瘤免疫治疗中的重要功能及调控机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-11-24 13:30
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肌苷(Inosine)是人体内源的一种代谢产物,也广泛存在于多种中药之中,例如广地龙、冬虫夏草、半夏等,并且在临床上已经作为治疗慢性肝炎的辅助药,表明肌苷具有较好的临床安全性。以往的研究也显示肌酐可通过增强T淋巴细胞功能和代谢促进机体免疫反应。上海交通大学医学院和广州中医药大学的研究团队在Nature Communications(IF:16.6)发表了一项题名为 Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses的研究,发现体内肌苷(Inosine)及其衍生物异丙肌苷可通过抑制泛素激活酶UBA6活性增加肿瘤细胞的免疫原性,进而可以改善肿瘤免疫治疗反应。

|   01、肌苷与ICB联合使用激发抗肿瘤免疫反应

首先血清代谢组学分析发现免疫检查点阻断治疗(ICB)病人中肌苷水平显著升高(图1a)。肌苷水平高的抗PD1治疗的患者生存期显著增加,而mTOR抑制剂治疗患者肌苷水平与生存期无显著关系(图1b)。这表明高水平的肌苷对ICB治疗的患者具有持久的益处。联合使用肌苷和ICB都能显著减小荷瘤小鼠的肿瘤体积,增加小鼠生存期(图1c)。单细胞RNA测序发现联合治疗使肿瘤中Ki67+ CD8+T细胞显著增加(图1d)。流式细胞术发现联合治疗后肿瘤反应性gp70 Tetramer+ CD8+T细胞显著增加(图1e),表明肌苷可以激活特异性抗肿瘤免疫。

图1 肌苷与ICB联合使用激发抗肿瘤免疫反应

|   02、肌苷通过增强肿瘤内源性免疫原性增强肿瘤细胞对T细胞的敏感性

细胞实验发现肌苷处理并没有显著增加T细胞的抗肿瘤作用(图2a),并且肌苷并不直接影响肿瘤细胞的增殖和凋亡(图2b,c)。而将肌苷处理的肿瘤细胞再用T细胞处理后,其细胞活力显著降低(图2d)。肌苷还会显著上调MHC-I表达 (图2e),增加肿瘤细胞中涉及抗原提呈和IFN-γ反应的相关基因的表达(图2f),这些结果说明肌苷通过直接调节肿瘤细胞的免疫原性,使肿瘤细胞对T细胞介导的肿瘤杀伤更加敏感。

图2 肌苷通过增强肿瘤内源性免疫原性增强肿瘤细胞对T细胞的敏感性

|   03、肌苷直接抑制肿瘤细胞UBA6活性

为了确定肿瘤细胞中可能与肌苷结合的功能蛋白,作者通过LIP-SMap化学蛋白质组学筛选,找到23种变化显著的蛋白质(图3a,b,c)。基于几个CRISPR基因筛查数据集,发现只有UBA6缺失增强了T细胞介导的肿瘤杀伤(图3d)。为了探讨肌苷对UBA6的调控机制,作者检测发现肌苷减少了细胞中UBA6和USE1(UBA6特异性泛素E2)之间的相互作用(图3e)。肌苷在体外降低了UBA6介导的USE1蛋白的FAT10硫酯(图3f)。敲除UBA6使肿瘤细胞对T细胞的细胞毒作用敏感,并消除了肌苷对T细胞介导的肿瘤杀伤的影响(图3g)。总而言之,肌苷通过直接抑制UBA6活性而使肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤敏感。

图3 肌苷直接抑制肿瘤细胞UBA6活性

|   04、UBA6的缺失启动了肿瘤细胞的内源性免疫反应

为了解释UBA6对肿瘤细胞作用的分子机制,作者通过转录组测序发现UBA6缺失的肿瘤细胞TNF-α,IFNα,和IFNγ显著增加(图4a、b)。蛋白质组学也证实了UBA6缺失的肿瘤细胞中干扰素信号通路和炎症反应信号受影响最明显(图4c)。敲除UBA6逆转了肌苷对免疫反应相关基因表达的影响(图4d),证实了肌苷对肿瘤细胞中UBA6的抑制作用。当TNF-α和IFNγ刺激时,敲除UBA6的细胞存活率显著下降(图4e)。总之,肿瘤细胞中UBA6的缺失启动了肿瘤细胞的内源性免疫反应,并阻断了肌苷对免疫反应信号基因表达的影响。

图4 UBA6的缺失启动了肿瘤细胞的内源性免疫反应

|   05、UBA6表达可预测临床患者的免疫治疗反应

最后,作者研究了UBA6表达与癌症患者免疫治疗反应之间的关系,使用肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)数据集,作者发现较高的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)水平与低表达UBA6的黑色素瘤患者的较高存活率相关(图5a)。接着分析了用抗CTLA-4治疗的黑色素瘤组群中的临床数据集,观察到ICB治疗的患者中,UBA6表达高的患者无进展生存期短(图5b)。在抗PD1治疗的食管癌、肺癌、胃癌和结肠癌患者中,作者发现与进展性疾病(PD)的癌症患者相比,部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)的癌症患者的肿瘤UBA6水平明显较低(图5c)。作者还发现与具有高UAB6水平的患者相比,具有低UBA6水平的患者具有更高的总缓解率(ORR)(图5d)。

图5 UBA6表达可预测临床患者的免疫治疗反应

总而言之,肌苷通过抑制肿瘤细胞中的UBA6来增强肿瘤的免疫原性,从而克服了肿瘤细胞对免疫治疗的内在抵抗

|   总结与讨论

本研究首先通过代谢组学分析发现临床ICB病人中肌苷水平高,随后在细胞模型和小鼠模型中验证了肌苷的作用,接着基于LIP-SMAP化学蛋白质组学筛选和CRISPR基因筛查数据集找到UBA6这个靶点。在进一步机制探索中发现肌苷通过抑制肿瘤细胞UBA6活性来强肿瘤的免疫原性,进而发挥改善肿瘤免疫治疗反应的作用。

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|   相关文献

Zhang L, Jiang L, Yu L, Li Q, Tian X, He J, Zeng L, Yang Y, Wang C, Wei Y, Jiang X, Li J, Ge X, Gu Q, Li J, Wu D, Sadler AJ, Yu D, Xu D, Gao Y, Yuan X, He B. Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses. Nat Commun. 2022 Sep 15;13(1):5413. doi: 10.1038/s41467-022-33116-z

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