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代谢产物靶蛋白筛选与自然流产机制发现
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代谢产物靶蛋白筛选与自然流产机制发现

代谢分子不仅是代谢通路延续的中间产物,也是生命活动的调控分子,筛选代谢分子的结合蛋白对于发现由代谢改变引起的疾病发生的新机制至关重要。
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妊娠丢失(自然流产)是常见的妊娠并发症,有数据显示,15%~25%的妊娠妇女会发生妊娠丢失,5%会发生第2次妊娠丢失,1%的女性会经历第3次,严重影响人类的生殖健康。随着我国二胎政策的实行和三胎政策的开启,深入阐明自然流产的发病机制并进行早期干预,对于提升女性生殖健康具有重要意义。

子宫内膜基质细胞(ESC) 向蜕膜细胞(DSC)的分化过程称为蜕膜化(Decidualization),这一过程的异常或缺陷与女性不孕、自然流产等妊娠并发症密切相关。深入研究蜕膜化过程中的关键事件及调控机制对于揭示潜在的治疗靶点和开发新的治疗策略具有重要价值。近期,复旦大学附属妇产科医院李明清团队、同济大学附属第一妇婴保健院金莉萍团队和复旦大学遗传工程国家重点实验室赵健元团队合作完成的研究发现了代谢产物和巨噬细胞分化在蜕膜化进程中的调控机制及在自然流产中的重要病理作用,并且提供了新的治疗手段开发方向。

2022年2月23日,Science Advances(IF:14.136)杂志以“Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”为题发表了该研究成果[1]。该研究同时采用了华盈生物提供的20k人类蛋白组芯片细胞因子抗体芯片服务,揭示了关键的分子机制。

研究者收集了正常健康者的子宫内膜基质细胞(ESCs)和正常妊娠期人群的蜕膜细胞(DSCs)。首先对原代培养的ESCs和DSCs进行代谢组学分析,发现了很多糖代谢途径的产物发生了显著变化,尤其是1,6-二磷酸果糖(fructose-1,6-bisphosphate ,FBP)在蜕膜细胞中显著升高(图1A)。验证实验发现了FBP不仅在在妊娠期受试者的组织中含量高,而且在血浆中同样也增加(图1B)。糖酵解的抑制剂2-deoxy-d-glucose(2-DG)处理妊娠期小鼠会显著提高流产率,但是在2-DG处理的小鼠中补充FBP会显著降低流产率,说明了FBP是成功妊娠的关键作用因子(图1C)。接着研究者收集了正常ESCs和FBP处理的ESCs的细胞上清进行了抗体芯片实验,用来筛选关键的细胞因子。结果发现了FBP可以显著增加ESCs分泌IL-27(图1D,E)。IL-27ra是IL-27的唯一受体,研究者发现了IL-27ra缺失的雌性小鼠其流产率显著增加(图1F,G)。这些结果说明了在蜕膜细胞中FBP通过增加细胞因子IL-27的含量,进而激活下游IL-27信号通路,促进正常蜕膜化,确保成功妊娠。

 

图1

FBP是如何调控IL-27分泌的呢?

研究者首先验证了FBP可以通过促进IL-27经典的转录调控因子c-FOS及上游ERK1/2的磷酸化实现其作用(图2A)。之后研究者通过20K人类蛋白组芯片发现了FBP调控ERK/c-FOS/IL-27这条信号通路更加深入的机制。结果发现了相比葡糖-6-磷酸(G6P),芯片上有69个与FBP特异性结合蛋白(图2B)。这69个蛋白包含FOS、IL-27及其MAPK1蛋白,可以形成紧密的蛋白互作网络,其中PKM2是和FOS及MAPK互作最核心的蛋白(图2C)。芯片结果说明了PKM2是FBP调控ERK/c-FOS/IL-27信号的关键蛋白,FBP通过PKM2/ERK/c-FOS通路调控IL-27分泌,并且FBP可能是通过直接结合这些蛋白发挥作用的。另外芯片筛选到的FBP特异性结合蛋白为后续深入研究其分子机制奠定了基础。

图2

最后研究者开展了更深入的机制研究,发现了FBP-IL-27信号可以增加巨噬细胞中COX-2的高表达,促进COX-2+巨噬细胞的分化(图3A)。正常巨噬细胞注射会显著降低IL-27ra缺失雌性小鼠的流产率,但是COX-2缺失的巨噬细胞丧失其拯救效果(图3B),说明FBP/IL-27信号通过调控COX-2+巨噬细胞的分化发挥作用。并且在复发性流产病人中,FBP/IL-27和COX-2+巨噬细胞含量都显著减少(图3C)。FBP处理流产小鼠模型,可以显著降低其流产率(图3D),说明了FBP或许可以作为治疗流产新的待开发药物。

图3

| 总结与讨论

免疫微环境在很多疾病中发挥着重要作用,其中胞外很多细胞因子、炎症因子、趋化因子等分泌蛋白在维持微环境稳态、介导细胞间交流中执行着核心作用。如何发现这些关键的细胞因子是研究的关键。本研究为大家提供了一种最直接最简单的方式,就是利用抗体芯片进行筛选,锁定显著差异的因子。只有借助抗体芯片的广筛特点,才能如此轻松的找到该研究的核心机制分子IL-27。另外该研究利用20K人类蛋白组芯片发现了代谢产物FBP直接结合的互作蛋白,更加深入解析了FBP调控IL-27分泌的分子机制。20k芯片的结果不仅与经典的调控机制完全吻合,同时还发现了很多新的潜在的其他互作蛋白,为后续的研究提供了新的靶点。

华盈生物不仅提供本文中涉及的芯片实验服务,而且还有专业的后期数据分析,可以个性化定制分析内容,全方位的为大家提供一站式服务。

| 相关文献

[1]. Zhou WJ, Yang HL, Mei J, et al.Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2 + macrophage differentiation. [J]. Sci Adv. 2022;8(8):eabj2488.

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发布时间:2021-08-11 17:21:10

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