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DARTS :药物亲和反应靶向稳定性技术服务
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DARTS :药物亲和反应靶向稳定性技术服务

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药物亲和反应靶向稳定性技术DARTS (Drug Affinity Responsive Target Stability) 是在 Lomenick 等人于2009 年提出的药物与靶标蛋白结合后可能使靶标具有蛋白酶抗性的特点发展出的小分子靶点筛选技术。DARTS可以使用天然的小分子进行靶点筛选实验,无需对化合物进行生物素标记,降低了实验的复杂度,并节省了实验周期。DARTS不仅可以用于寻找天然产物的潜在药物靶点,还可用于验证已知的小分子与蛋白质的相互作用,是药物与靶点研究的经典技术。

|   技术路线

|   技术优势

●  无需对化合物进行修饰

●  服务周期短

●  可进行多浓度化合物处理,优化筛选条件

●  SDS-PAGE可去除杂肽干扰

●  每组3次生物学重复,排除个体差异

●  个性化数据分析

 

|   经典案例:DARTS结合cMAP技术发现水仙环素抗乳腺癌直接靶点STAT3

研究人员首先利用cMAP分析技术筛选出与水仙环素Narciclasine (Nar) 具有类似功能的化合物,分析这些化合物调控的基因表达谱,发现它们在细胞增殖相关通路中富集度最为显著,而STAT3作为明星转录因子,在多种肿瘤的细胞增殖过程中起到关键调控作用。研究人员预测Nar可能通过抑制STAT3等细胞增殖基因发挥其抗肿瘤活性。进一步,通过DARTS技术,研究人员发现Nar确实能够结合STAT3蛋白,该结论并得到微量热泳动MST等技术的证实。

接下来,通过luciferase荧光素酶等一系列分子实验,研究人员确定了Nar是通过直接与 STAT3的SH2 结构域结合来抑制 STAT3 的磷酸化激活、二聚化以及核转位,阻止其入核发挥转录因子作用去促细胞增殖基因表达,最终起到了抗肿瘤效应。同时,Nar的抗肿瘤作用在选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬耐药的乳腺癌MCF-7细胞株中得到证实,说明Nar可能是雌激素受体依赖性乳腺癌耐药人群新的潜在治疗药物。

 

|   参考文献

[1] Tan Xiang-Peng, He Yan, Yang Jing, et al. Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8: 14.(IF=39.3)

本研究从419 种 FDA 批准的药物中筛选出地氯雷他定作为多种肿瘤有效药物,并通过药物亲和力响应靶稳定性 (DARTS) 和表面等离子共振 (SPR) 测定,N-肉豆蔻酰转移酶 1 (NMT1) 被鉴定为地氯雷他定的靶蛋白。地氯雷他定与 NMT1 中的 Asn-246 结合并抑制其酶活性,破坏 NMT1 介导的 VILIP3 蛋白肉豆蔻酰化以及随后的 NFκB/Bcl-2 信号传导。

[2] Shi Rongchen, Zhao Kun, Wang Teng, et al. 5-aza-2'-deoxycytidine potentiates anti-tumor immunity in colorectal peritoneal metastasis by modulating ABC A9-mediated cholesterol accumulation in macrophages. Theranostics, 2022, 12: 875-890.(IF=12.4)

本研究通过流式细胞术、实时 PCR、蛋白质印迹分析研究了 5Aza 对巨噬细胞活化的影响。并通过药物亲和力响应靶稳定性 (DARTS)筛选并鉴定了 ATP 结合盒转运蛋白 A9 (ABC A9) 作为 5Aza 的结合靶点。揭示了5Aza调节ABC A9相关胆固醇代谢和巨噬细胞的不依赖于DNA甲基化的机制激活。

[3] Cai Youli, Zheng Yifeng, Gu Jiangyong, et al. Betulinic acid chemosensities breast cancer by triggering ER stress-mediated apoptosis by directly targeting GRP78. Cell Death Dis, 2018, 9: 636.(IF=9.0)

本研究发现桦木酸(BA)与紫杉醇具有协同作用,诱导乳腺癌细胞G2/M检查点阻滞并诱导细胞凋亡,通过药物亲和力响应靶点稳定性(DARTS)策略进一步确定葡萄糖调节蛋白78(GRP78)作为BA的直接相互作用靶点,BA可能与GRP78的ATP酶结构域竞争性结合,中断其与内质网应激传感器PERK的相互作用,从而启动下游凋亡级联反应。

[4] Liu Ronghan, Chen Yuehong, Fu Wenyu, et al. Fexofenadine inhibits TNF signaling through targeting to cytosolic phospholipase A2 and is therapeutic against inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis, 2019, 78: 1524-1535.(IF=27.4)

本研究应用DARTS、蛋白质组学、细胞热位移测定、信息场动力学和分子动力学对Fexofenadine与胞质磷脂酶 A2 (cPLA2) 的结合进行鉴定和表征,发现Fexofenadine 可在体外和体内有效抑制 TNF/活化 B 细胞核因子 kappa 轻链增强子 (NF-ĸB) 信号传导,并改善炎症性关节炎模型中的疾病症状。

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发布时间:2021-08-11 17:21:10

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发布时间:2023-06-09 17:38:30
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