在肿瘤药物靶点开发中，大多数经典靶点都位于肿瘤细胞本身，例如HER2、EGFR、TROP2等。但随着肿瘤微环境研究不断深入，研究者逐渐意识到，真正决定肿瘤生长、免疫逃逸和治疗响应的并不只有癌细胞。围绕肿瘤细胞形成的癌相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞以及细胞外基质，同样可能成为可以被药物干预的对象。LRRC15（Leucine-Rich Repeat-Containing Protein 15）正是在这样的研究背景下逐渐进入药物研发视野的一个特殊膜蛋白靶点。

从2018年第一代LRRC15 ADC ABBV-085的系统研究，到2020—2022年LRRC15+ CAF与免疫治疗耐药机制逐渐被揭示，再到2026年LRRC15 CAR-T以及新一代ADC项目继续向临床推进，LRRC15的身份已经发生明显变化：它不再只是一个能够被抗体识别的肿瘤基质Marker，而正在逐渐形成“肿瘤细胞+肿瘤基质”双重靶向，并向ADC、细胞治疗等多种药物形式拓展。对于药物靶点研究而言，LRRC15也是一个很典型的案例——一个新靶点究竟如何从表达差异走向机制验证，再从机制验证走向真正的药物开发？

LRRC15是一种I型跨膜蛋白。2018年，Purcell等人在《Cancer Research》发表研究，系统分析了LRRC15的表达特征及其作为抗体药物靶点的可能性。这项研究成为LRRC15领域的重要奠基工作。研究发现，LRRC15在多种实体瘤的癌相关成纤维细胞中呈现较高表达，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌和头颈肿瘤等，同时也可以直接表达于部分间质来源肿瘤细胞，例如肉瘤、黑色素瘤以及胶质母细胞瘤，而在正常组织中的表达相对受限。研究还观察到，TGF-β能够诱导活化成纤维细胞表达LRRC15，这使LRRC15与肿瘤中常见的TGF-β驱动型基质重塑联系起来。

这样的表达特征让LRRC15具备了与传统ADC靶点不同的开发逻辑。通常ADC依赖肿瘤细胞表面的高表达抗原，将细胞毒载荷直接送入癌细胞；而LRRC15既可能出现在肿瘤细胞表面，也大量存在于肿瘤周围的CAF，因此理论上可以同时攻击肿瘤细胞及其周围的基质环境。基于这一思路，AbbVie团队开发了LRRC15靶向ADC——ABBV-085（samrotamab vedotin），将LRRC15抗体与微管抑制剂MMAE偶联。药物结合LRRC15后能够发生内化，并将细胞毒载荷递送至LRRC15阳性细胞附近，同时通过载荷扩散产生一定的旁观者杀伤效应。

这一步非常重要，因为它让LRRC15从一个“肿瘤中表达升高的膜蛋白”跨越到了真正意义上的“可成药靶点”。随后针对骨肉瘤等适应证开展的临床前研究进一步证明，LRRC15 ADC在多个PDX模型中能够产生明显的肿瘤生长抑制作用；不同ADC载荷的比较也提示，LRRC15本身只是药物设计的一部分，抗体、连接子、载荷以及靶点表达水平共同决定最终治疗窗。换句话说，到这一阶段，LRRC15首先证明的是一个药物开发领域最基础的问题：这个蛋白不仅可以被抗体找到，而且可以被利用来递送治疗载荷。

如果LRRC15只是一个方便ADC定位的细胞表面Marker，它的开发空间仍然相对有限。真正推动LRRC15从“ADC靶点”升级为“肿瘤微环境靶点”的，是随后几年围绕CAF异质性的研究。

2020年，Dominguez等人在《Cancer Discovery》发表了一项重要的单细胞研究。研究者通过单细胞RNA测序解析胰腺癌中的成纤维细胞状态，发现肿瘤中的基质细胞并不是一个均一群体，而会随着肿瘤发展逐渐形成不同功能状态，其中一类由TGF-β驱动的肌成纤维样CAF具有明显的LRRC15表达。进一步结合超过600名患者、6种癌症类型的免疫治疗数据分析后，研究发现较高的LRRC15+ CAF相关表达特征与较差的抗PD-L1治疗响应相关。这意味着LRRC15开始具有另一个完全不同的价值：它可能不仅代表“哪里有CAF”，还在一定程度上标志着一种不利于抗肿瘤免疫的基质状态。

2022年发表在《Nature》上的研究则进一步回答了一个更加关键的问题：LRRC15+ CAF究竟只是与免疫治疗耐药“同时出现”，还是本身参与了免疫抑制？研究者通过遗传学方法选择性减少LRRC15+ myofibroblast后发现，肿瘤浸润CD8+ T细胞的效应功能增强，同时肿瘤对抗PD-L1治疗的响应得到改善。这使LRRC15+ CAF从一个相关性生物标志物进一步成为具有明确功能意义的细胞群体，也构成了LRRC15作为联合免疫治疗靶点的重要理论依据。

因此，LRRC15这一靶点真正有意思的地方开始显现出来。一方面，它能够直接作为ADC等药物的递送入口；另一方面，它又标记着一类可能参与维持免疫抑制微环境的CAF。对于某些实体瘤而言，治疗LRRC15阳性细胞的目的可能不只是“杀掉一个表达靶点的细胞”，而是同时破坏肿瘤周围的保护性基质生态位，改善免疫细胞进入和发挥作用的条件。这也解释了为什么在第一代ABBV-085之后，研究者并没有因为单个药物项目的发展变化而放弃LRRC15，相反，这个靶点在近几年重新获得了关注。

LRRC15早期最重要的人体转化证据来自ABBV-085。2021年发表于《Clinical Cancer Research》的First-in-Human Phase I研究在肉瘤及其他晚期实体瘤患者中评价了ABBV-085的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。虽然第一代LRRC15 ADC最终并没有发展成为已经获批上市的成熟药物，但这项研究仍然具有很高的靶点评估价值，因为它证明了LRRC15靶向策略已经真正从细胞和动物模型进入人体，并获得了临床阶段的安全性和药效信息。

更值得关注的是，LRRC15并没有随着ABBV-085项目的发展而淡出药物研发。进入2026年，针对LRRC15的新一轮药物开发已经出现。一方面，新一代LRRC15 ADC开始进入早期临床研究，例如ZL-6201以及SIM0613等项目正在探索肉瘤和其他实体瘤适应证；另一方面，LRRC15正在从ADC向细胞治疗拓展。2026年《Clinical Cancer Research》正式发表LRRC15 CAR-T治疗骨肉瘤的研究，显示LRRC15 CAR-T能够识别LRRC15阳性骨肉瘤细胞，并在多个临床前模型中表现出抗肿瘤活性。

从药靶开发的角度看，这种变化比某一个具体药物的结果更加值得关注。因为一个靶点真正成熟的重要标志之一，就是它能否支持多种治疗模态。HER2、BCMA、CLDN18.2等成熟靶点的发展都经历过类似过程：从单抗逐渐扩展到ADC、双抗甚至CAR-T。现在的LRRC15也开始出现类似趋势，从最初的ADC逐渐延伸至肿瘤微环境干预和CAR-T。这并不意味着LRRC15已经成为一个完全验证成熟的靶点，但至少说明产业界正在重新评估它的治疗潜力。

未来判断LRRC15能否真正进入更大规模开发，还需要回答几个关键问题。首先，LRRC15并非所有肿瘤患者都具有相同表达，因此什么癌种、什么患者群真正适合LRRC15靶向治疗，需要建立更加可靠的患者分层标准；其次，LRRC15在肿瘤细胞与CAF上的表达可能承担不同生物学意义，药物究竟主要依赖直接杀伤肿瘤细胞，还是通过破坏基质产生治疗作用，也需要进一步区分；最后，不论是ADC还是CAR-T，当靶点逐渐走向临床时，真正决定药物能否继续向前推进的已经不仅是“靶点有没有表达”，而是候选药物本身是否具有足够好的特异性和治疗窗。

LRRC15的开发过程其实很好地说明了药物靶点研究中的一个常见误区：发现一个好靶点，并不等于已经获得了一款好药。 在早期研究阶段，我们关注的是LRRC15在哪里表达、是否与疾病相关、敲低或清除它之后是否能够产生表型变化；但当项目进入单抗、ADC、CAR-T等候选药物开发阶段以后，问题会发生变化。此时不仅需要证明候选抗体能够结合LRRC15，还必须尽可能确认它是否会同时识别其他人体膜蛋白，因为非预期的交叉结合有可能转化为潜在的脱靶风险。

传统Western blot、ELISA或SPR适合回答特定蛋白之间是否发生结合，但如果研究问题变成“一个抗体除了目标蛋白之外，还可能结合哪些人体膜蛋白”，就需要更大范围的系统性筛查。特别是GPCR、多次跨膜蛋白等复杂膜蛋白，本身高度依赖细胞膜脂质环境维持天然空间构象，单纯使用纯化蛋白进行筛选可能难以完整模拟真实细胞表面的抗原状态。

MPA膜蛋白质组阵列（Membrane Proteome Array）的设计正是针对这一问题。该技术将约6000种人类膜蛋白分别表达于活的人源细胞表面，覆盖约94%的人类膜蛋白组，包括单次跨膜蛋白、多次跨膜蛋白以及GPI锚定蛋白等不同类型。由于蛋白仍处于细胞膜磷脂双分子层环境中，因此能够更好地保持天然空间构象和生物学活性。对于已经明确靶点的抗体，可以利用MPA在大规模膜蛋白范围内筛查非预期结合；对于靶点尚未确定但已经具有明确细胞结合表型的“孤儿抗体”，则可以通过膜蛋白阵列反向寻找其可能对应的膜蛋白靶点。

在实际研究流程中，MPA可以先通过不同浓度的候选抗体确定合适的检测条件，再开展全库筛选，获得潜在阳性结合蛋白列表，随后针对候选蛋白进行一对一验证。因此，它承担的并不是简单的“再证明一次抗体能够结合LRRC15”，而是把问题扩展为：这株抗体除了LRRC15之外，还会不会识别其他膜蛋白？这些结合是否具有浓度依赖性？哪些信号是真正需要进一步关注的潜在交叉反应？

这一点对于ADC以及CAR-T开发尤其重要。ADC最终依赖抗体将高毒性载荷送到特定细胞，因此抗体结合谱直接关系到药物可能作用于哪些组织；CAR-T则通过scFv等结合结构域识别细胞表面抗原，一旦出现非预期膜蛋白识别，同样可能带来安全性问题。因此，从药靶开发证据链来看，MPA所处的位置非常明确：前面的组学、功能实验和动物模型回答的是“这个靶点值不值得做”，而MPA更进一步帮助回答“围绕这个靶点开发出来的候选分子，是否足够特异”。

LRRC15从2018年的ADC靶点，到LRRC15+ CAF免疫抑制机制被揭示，再到2026年的新一代ADC和CAR-T探索，展现了一个膜蛋白靶点从发现到转化的完整路径。真正值得追踪的已经不仅是“LRRC15还有没有新药”，而是它能否建立明确的患者分层、能否通过靶向CAF形成新的治疗机制，以及下一代LRRC15药物能否在疗效和安全性之间找到更好的平衡。

对于任何新的膜蛋白药靶而言也是如此。表达差异可以帮助我们找到候选靶点，机制研究可以证明它为什么值得干预，而当靶点真正进入药物开发阶段后，特异性、脱靶风险以及候选分子的治疗窗，才决定一个“研究靶点”最终能否真正成为“药物靶点”。

MPA（Membrane Proteome Array）通过在活细胞表面表达约6,000种人类膜蛋白，为抗体及其他膜蛋白结合分子的靶点发现、特异性鉴定及潜在脱靶筛查提供系统性研究工具。可应用于单克隆抗体、ADC候选抗体、CAR-T/CAR-NK结合域、孤儿抗体以及其他膜蛋白靶向分子的研发评价。

1.覆盖约6,000种人类膜蛋白（占人类膜蛋白质组的94%），联合可选择分泌蛋白质组库（SPL）；

2.基于活细胞（未固定的HEK-293或QT6禽类细胞）的384孔阵列格式，每孔瞬时转染表达单一全长膜蛋白——保留天然蛋白构象，避免固定化导致的表位破坏或暴露（传统组织交叉反应性[TCR]研究中使用的固定细胞/组织切片已知会产生假阳性和假阴性）；

3.高灵敏度流式细胞术检测，可定量分析结合强度和亚细胞定位模式；

4.覆盖GPCRs、离子通道、转运体、单次跨膜蛋白和整合素/TCR异源复合物等所有主要膜蛋白类别。

|   参考文献

1.Purcell JW, Tanlimco SG, Hickson J, et al. LRRC15 Is a Novel Mesenchymal Protein and Stromal Target for Antibody-Drug Conjugates.Cancer Res. 2018;78(14):4059–4072.

2.Dominguez CX, Müller S, Keerthivasan S, et al. Single-Cell RNA Sequencing Reveals Stromal Evolution into LRRC15+ Myofibroblasts as a Determinant of Patient Response to Cancer Immunotherapy.Cancer Discov. 2020;10(2):232–253.

3.Demetri GD, Luke JJ, et al. First-in-Human Phase I Study of ABBV-085, an Antibody-Drug Conjugate Targeting LRRC15, in Sarcomas and Other Advanced Solid Tumors.Clin Cancer Res. 2021;27(13):3556–3566.

4.Krishnamurty AT, Shyer JA, Thai M, et al. LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity.Nature. 2022;611:148–154.

5.Ray U, Jung D, Jin L, et al. Targeting LRRC15 Inhibits Metastatic Dissemination of Ovarian Cancer.Cancer Res. 2022;82(6):1038–1054.

6.O’Reilly C, Tuladhar S, Nguyen P, et al. LRRC15-CAR T Cells for the Treatment of Osteosarcoma.Clin Cancer Res. 2026;32(8):1557–1573.