近期，上海交通大学附属胸科医院陆舜/李子明团队在《Cancer Cell》上报道了EGFR靶向ADC SYS6010 的首次人体Ⅰ期临床研究，重新定义这个经典靶点。同期中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院王洁团队发表Preview文章，将这项研究概括为EGFR治疗理念从“oncogene addiction（癌基因依赖）”走向“antigen-guided drug delivery（抗原引导的药物递送）”。这意味着，对于ADC而言，EGFR可能不再只是一个需要发生突变、并驱动肿瘤生长的信号分子，它本身也可以成为将细胞毒载荷精准送入肿瘤细胞的“入口”。

传统EGFR-TKI的核心是抑制激酶活性。EGFR发生敏感突变后，肿瘤细胞高度依赖其下游信号维持生存，因此小分子TKI通过关闭这一信号轴产生抗肿瘤效应。SYS6010的逻辑则完全不同。SYS6010由人源化抗EGFR IgG1抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂JS-1构成，药物抗体比（DAR）约为8，其膜通透性payload还可产生旁观者杀伤效应。 整个作用过程可以概括为：识别EGFR → 抗体结合 → ADC内吞 → 溶酶体处理 → linker裂解 → JS-1释放 → DNA损伤 → 肿瘤细胞死亡。

因此，EGFR承担的角色从“维持肿瘤生长的信号驱动器”，变成了“ADC进入肿瘤细胞的膜表面地址”。同期Preview中也非常直观地展示了这一转变：传统EGFR治疗依赖突变驱动的激酶抑制，而EGFR ADC则利用细胞表面EGFR完成细胞毒payload递送。这一机制也解释了SYS6010临床研究中最值得关注的发现之一：EGFR没有发生驱动突变，并不意味着EGFR ADC一定无效。

此次首次人体Ⅰ期研究共治疗236例患者，其中230例为NSCLC，覆盖EGFR突变、EGFR-TKI治疗失败、EGFR-TKI联合铂类治疗失败，以及EGFR野生型鳞癌和非鳞癌等多个患者亚群。结果显示，EGFR突变且既往接受TKI及铂类化疗的患者ORR为 34.7%，中位PFS为 7.6个月，中位OS为 19.4个月；既往仅接受EGFR-TKI的EGFR突变患者ORR达到 45.7%。更值得关注的是，EGFR野生型鳞状NSCLC的ORR为 20.0%，EGFR野生型非鳞状NSCLC的ORR达到 35.7%。换句话说，即便肿瘤没有EGFR驱动突变，只要细胞表面存在可以被ADC利用的EGFR，就仍可能获得治疗响应。EGFR靶向治疗由此出现了一个重要方向转变：从“mutation-defined therapy”，走向“antigen-defined therapy”。

研究进一步使用IHC评估EGFR蛋白表达，并将 EGFR IHC 3+且≥10%的肿瘤细胞阳性定义为EGFR高表达。在EGFR高表达患者中，EGFR突变型NSCLC的ORR为 41.4%，EGFR野生型NSCLC的ORR为 38.9%。作者由此提出，SYS6010的抗肿瘤活性可能更多受到EGFR表达水平影响，而并非完全由EGFR激活突变决定，但这一探索性结论仍需更大队列验证。与此同时，同期Preview进一步指出，仅检测EGFR表达量可能仍然不足。ADC疗效还受到膜表面抗原可及性、受体内吞能力、linker处理、payload敏感性、肿瘤微环境及旁观者效应等多个环节影响。未来精准ADC开发需要整合EGFR表达、空间定位、内吞能力以及Topo I payload敏感性等信息。这意味着EGFR ADC的精准治疗逻辑，正在从过去的“测一个基因突变”，逐步走向：基因型 + 靶蛋白表达 + 抗原可及性 + 内吞 + payload + 肿瘤微环境。

SYS6010的另一个特点，在于其抗体本身经过工程化优化。论文报道，通过CDR区域定点突变，其抗体亲和力约为西妥昔单抗的7倍、帕尼单抗的2倍，同时保留相关EGFR结合表位并进行人源化改造。对于ADC来说，高亲和力和高效内吞无疑有利于payload向肿瘤细胞递送，但也使另一个临床前问题更加重要：这个抗体除了EGFR之外，还会不会与其他膜蛋白发生非预期结合？

需要强调的是，SYS6010现有研究并没有证明其存在上述交叉反应。这里讨论的是EGFR ADC以及其他抗体药物在临床开发过程中普遍需要回答的抗体特异性问题。尤其对于ADC而言，一旦抗体与非目标膜蛋白发生结合并被细胞内吞，细胞毒payload也可能被同步递送，因此其风险与普通抗体并不完全相同。同时，EGFR本身在部分正常组织存在生理表达。当临床或临床前研究出现器官毒性时，研发人员需要进一步区分两类机制：

(1)On-target/off-tumor toxicity： 抗体准确结合EGFR，但正常组织本身也表达EGFR；

(2)Off-target toxicity： 抗体除EGFR之外，还与其他非目标膜蛋白发生了交叉反应。

这两种机制对应的开发策略完全不同。前者可能更侧重剂量、给药频率和临床监测优化，而后者可能提示需要重新筛选或工程化改造抗体。这也是全膜蛋白水平进行抗体特异性筛查的应用价值所在。

Membrane Proteome Array（MPA）膜蛋白质组阵列，是针对抗体及其他靶向分子进行全膜蛋白特异性分析的平台。其核心思路不是在复杂组织背景中判断有没有结合信号，而是将约6,000种人类全长膜蛋白分别独立表达在活细胞中，再检测候选抗体对每一种膜蛋白的结合情况。活细胞表达能够尽可能保留天然蛋白构象，并结合流式细胞术检测结合信号，覆盖GPCR、离子通道、转运体、单次跨膜蛋白以及多种膜蛋白复合物等类别。

| MPA平台的技术原理与核心优势

1.覆盖约6,000种人类膜蛋白（占人类膜蛋白质组的94%），联合可选的分泌蛋白质组库（SPL）后总覆盖超过7,000种蛋白；

2.基于活细胞（未固定的HEK-293或QT6禽类细胞）的384孔阵列格式，每孔瞬时转染表达单一全长膜蛋白——保留天然蛋白构象，避免固定化导致的表位破坏或暴露（传统组织交叉反应性[TCR]研究中使用的固定细胞/组织切片已知会产生假阳性和假阴性）；

3.高灵敏度流式细胞术检测，可定量分析结合强度和亚细胞定位模式；

4.覆盖GPCRs、离子通道、转运体、单次跨膜蛋白和整合素/TCR异源复合物等所有主要膜蛋白类别。

MPA在EGFR ADC开发中的应用

1.用于抗体骨架的全膜蛋白特异性筛查。研发团队可以将ADC完整抗体、Fab或其他适宜形式与约6,000种膜蛋白系统筛查，判断目标抗体是否主要结合EGFR，以及是否存在其他潜在交叉结合蛋白。对于筛出的阳性候选，还可以进一步通过浓度梯度、结合验证以及正常组织表达信息进行风险判断。这相当于把传统的：“这个抗体能不能结合EGFR？”进一步推进为：“除了EGFR，它还会结合谁？”

2.评价抗体工程优化是否引入新的交叉反应。像SYS6010这样的ADC在开发过程中会通过CDR定点突变提升亲和力，而任何结合域序列变化理论上都可能改变抗体的相互作用谱。因此可以将parent antibody与多个亲和力优化版本进行平行MPA筛查，不仅比较EGFR亲和力、内吞效率和细胞杀伤能力，还增加一个维度——谁的全膜蛋白脱靶谱更干净。对于ADC候选分子而言，一个亲和力略低但特异性更好的抗体，有时可能比单纯追求极高亲和力拥有更合适的整体安全窗口。

3.辅助区分on-target/off-tumor和off-target毒性。SYS6010研究中观察到的主要≥3级不良事件包括中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少，同时也观察到皮疹、口腔炎和ILD等不良事件。这些毒性可能受到靶点、payload、ADC类别效应、既往治疗以及患者基础状态等多种因素共同影响，不能简单归因于抗体交叉反应。MPA所能回答的是其中一个明确问题：抗体是否结合了EGFR之外的其他膜蛋白？如果某一正常组织出现异常毒性信号，而MPA发现抗体同时结合一个在该组织高度表达的非EGFR蛋白，就可以进一步围绕这一候选off-target开展验证；如果未发现相关交叉结合，则可以结合EGFR本身的正常组织表达、payload毒性以及其他药理学数据继续分析。其价值并不是解释所有ADC毒性，而是把模糊的安全性问题转化为可以实验验证的具体分子假设。

此外，EGFR已经拥有裸抗、ADC、双特异性抗体等多种药物形式，同一结合域未来还可能被应用于CAR-T/CAR-NK、放射性偶联药物或分子影像探针。如果同一抗体骨架被不同治疗模态重复使用，其潜在交叉反应也可能被同步继承。MPA可以为同一抗体骨架提供相对统一的全膜蛋白特异性数据，这一逻辑与此前GPC3等药物靶点的开发场景一致。

SYS6010最值得关注的，可能并不只是一个新的EGFR ADC获得了34.7%、35.7%或者45.7%的ORR，而是它背后反映出的靶向治疗范式变化。正如同期《Cancer Cell》Preview所指出，SYS6010代表的不只是一个新的临床候选药物，而是肺癌治疗从单纯利用“癌基因依赖”，进一步走向利用细胞表面抗原进行选择性payload递送。未来精准ADC开发需要整合肿瘤基因型、抗原生物学、空间结构、药理学以及payload脆弱性。而当药物越来越依赖“抗原引导递送”时，一个基础问题也会越来越重要：这个抗体究竟把药送到了谁身上？

MPA膜蛋白质组阵列无法替代ADC的药代、毒理、组织分布和临床安全性评价，但可以在药物进入人体之前，更系统地回答：目标靶点之外，还有没有被这个抗体意外识别的膜蛋白？从已经研究二十余年的EGFR经典靶点，到今天的ADC时代，改变的并不是EGFR本身，而是我们利用靶点的方式，以及评价一个候选药物的维度。SYS6010的Ⅰ期研究提示，EGFR ADC有机会突破传统的“EGFR突变限定”，将EGFR从癌基因驱动靶点进一步扩展为抗原递送靶点；而随着这一治疗范式向更多患者和更多药物模态扩展，抗体全膜蛋白特异性、安全窗口及潜在交叉反应评价，也将成为越来越重要的临床转化环节。

MPA膜蛋白质组阵列通过约6,000种人类膜蛋白的系统筛查，可为EGFR ADC提供从候选抗体筛选、亲和力优化后的特异性比较，到潜在off-target识别及毒性机制辅助分析的一套评价思路。从“EGFR能不能成药”，到“怎样把EGFR做成更精准、更安全的药”，可能正是下一阶段EGFR药物开发真正需要回答的问题。

|   参考文献

1.Li ZM, Zhou Z, He ZY, et al. SYS6010, epidermal growth factor receptor-targeting antibody-drug conjugate for advanced non-small cell lung cancer: A phase 1 trial. Cancer Cell. 2026. doi:10.1016/j.ccell.2026.07.012.

2.Liu L, Fei K, Wang J. EGFR-targeting ADCs: From oncogene addiction to antigen-guided drug delivery. Cancer Cell. 2026. doi:10.1016/j.ccell.2026.07.006.