近期，国际顶级期刊《Nature Cancer》在线发表了题为 “Heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts” 的重磅综述文章，系统梳理了癌症相关成纤维细胞（CAFs） 异质性与可塑性的最新研究进展，依托单细胞与空间多组学技术的突破，重新定义了 CAFs 在肿瘤微环境中的空间定位、功能表型与临床价值，同时探讨了基质靶向治疗的转化潜能与未来挑战。

肿瘤组织的高度异质性是实现精准肿瘤学的核心障碍，而作为肿瘤微环境中最核心的基质细胞，CAFs 的功能多样性长期以来是肿瘤研究的重点与难点。经典的 Bulk 水平组学分析虽能实现高通量检测，却无法区分 CAFs 与其他细胞的信号，更完全丢失了关键的空间位置信息；单细胞测序技术虽解决了细胞分辨率的问题，却因样本制备要求高、缺乏空间背景信息，难以完整解析 CAFs 的原位细胞 - 细胞通讯、空间分布与功能关联，也限制了其向临床转化的落地。

目前我们正处于空间肿瘤学极速发展的时代，能够同时兼顾空间高分辨率和高通量检测的各类空间组学技术，为 CAFs 的研究带来了革命性突破。借助这些技术，研究者得以精准定位不同 CAF 亚型的原位空间分布，解析其与肿瘤细胞、免疫细胞的原位互作关系，发现与患者预后、治疗敏感性直接相关的空间结构特征，彻底革新了我们对肿瘤基质微环境的认知。

肿瘤组织并非杂乱无章的细胞集合，而是在演进过程中形成了多个具有独特细胞组成、分子特征与功能的空间生态位。与肿瘤细胞的遗传异质性不同，CAFs 本身遗传高度稳定，其表型与功能的异质性，主要由其所处的空间生态位中的环境信号、细胞互作关系所决定。

跨癌种的空间多组学研究证实，CAFs 的亚型分布具有高度的空间特异性，在实体瘤中普遍存在四大保守的肿瘤生态位，每个生态位均由特征性的 CAF 亚型主导，通过特定的配体 - 受体互作网络，调控肿瘤进展与治疗响应（图 1）。

该生态位是肿瘤侵袭的核心前沿，以肌成纤维样 CAFs（myCAFs） 为绝对主导亚型。这类 CAFs 高表达 α-SMA、I/III/IV 型胶原蛋白、TGFβ 通路相关分子与基质金属蛋白酶，核心功能是重塑胞外基质（ECM）、增加肿瘤组织硬度，同时通过 Galectin-3/9、CXCL12、TGFβ 等信号，介导 T 细胞排斥、M2 型巨噬细胞极化，形成免疫抑制微环境。

大量临床研究证实，该生态位的富集与患者更差的预后、免疫检查点抑制剂治疗无响应显著相关。

该生态位主要位于肿瘤边缘与血管周围，以炎症型 CAFs（iCAFs） 为核心亚型。这类 CAFs 高表达 IL-6、IL-11、C3 等炎症因子与趋化因子，空间上与髓系细胞、内皮细胞紧邻，核心功能是调控血管生成、免疫细胞趋化与活化。

值得注意的是，该生态位的预后关联具有双向性：一方面，iCAFs 可通过 IL-6 诱导调节性 T 细胞（Treg）扩增、抑制细胞毒性 T 细胞活性，间接驱动免疫抑制；另一方面，特定的 iCAF 信号特征，也与免疫检查点抑制剂的治疗响应正相关，其功能最终由原位的细胞互作网络决定。

该生态位是肿瘤内适应性免疫激活的核心场所，以抗原呈递型 CAFs（apCAFs） 为关键亚型。这类 CAFs 高表达 MHC II 类分子、CD74、CCL19/21，是既往传统免疫荧光技术难以精准分辨的稀有 CAF 亚群，而单细胞分辨率的空间多组学技术，彻底解决了其原位鉴定与功能解析的难题。

多项研究证实，apCAFs 与 TLSs 的共定位富集，与患者更好的总生存期、免疫检查点抑制剂治疗更佳的响应率显著相关，其核心机制是通过抗原呈递激活 CD4+ T 细胞，进而增强细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤活性。

这是近年来新兴的肿瘤研究领域，也是空间技术解锁的全新 CAF 功能生态位。在胰腺癌、结直肠癌等实体瘤中，该生态位中的施万细胞可通过 IL-1α 信号，诱导周围成纤维细胞活化为 iCAF 表型，进而与神经元、肿瘤细胞形成互作网络，驱动肿瘤的神经侵犯、EMT 转化与免疫抑制，最终导致肿瘤侵袭性增强、患者预后变差。

除了空间分布的异质性，本篇综述从转录特征、细胞起源、分子标志物三个相互关联的维度，系统梳理了 CAFs 的异质性分类体系，这也是目前 CAFs 基础研究与临床转化的核心框架（图2）。

值得关注的是，这些 CAF 转录亚型在跨癌种、跨物种间具有高度的保守性，为泛癌种的基质靶向治疗提供了理论基础。

CAFs 并非单一细胞来源，多种细胞均可在肿瘤旁分泌信号的诱导下，通过活化或转分化形成 CAFs，不同起源的 CAFs，具有谱系特异性的功能特征：

基于细胞表面标志物的分类，是 CAFs 基础研究与临床转化应用最直接的方式，本篇综述也系统梳理了 CAFs 的标志物体系：

CAFs 最核心的特征之一，就是其高度的状态可塑性—— 不同功能的 CAF 亚型之间，可在微环境信号的调控下发生可逆的相互转化，而非终末分化的固定表型。本篇综述从四个层面，系统解析了 CAFs 可塑性的核心驱动因素。

这是调控 CAF 亚型转换最核心的因素。其中，TGFβ 信号可驱动静息成纤维细胞向 myCAFs 分化，而 IL-1 信号则诱导 iCAFs 表型形成，二者的信号梯度，直接决定了 CAFs 的最终表型，且在体外实验中已证实，仅通过调控这两个信号，即可实现 myCAFs 与 iCAFs 的双向可逆转换。

除此之外，肿瘤微环境中的缺氧（HIF-2α 通路）、谷氨酰胺缺乏、氧化应激等代谢应激，也会直接调控 CAF 的表型转换，例如缺氧可显著促进 iCAFs 表型富集，而巨胞饮抑制介导的代谢应激，可驱动 myCAFs 向 iCAFs 转换，同时降低其免疫抑制能力。

肿瘤细胞的基因突变，可通过旁分泌信号，系统性重塑 CAFs 的表型与功能：

原发灶与转移灶的 CAFs，在表型与功能上存在显著差异，转移灶的 CAFs 往往具有更强的促瘤能力。一方面，不同器官的组织驻留成纤维细胞本身具有谱系特异性，对肿瘤信号的响应不同；另一方面，原发肿瘤可通过分泌外泌体等细胞外囊泡，提前在远端器官构建转移前生态位，激活局部成纤维细胞，为肿瘤转移铺路。

同时，研究证实循环 CAFs 可随肿瘤细胞一起发生远处转移，成为转移灶 CAFs 的另一来源，进一步增加了转移灶 CAFs 的异质性。

宿主的全身生理状态，会从根本上影响成纤维细胞的活化与 CAFs 的表型：

CAFs 的异质性与可塑性，是实体瘤治疗抵抗的核心机制之一，也是目前肿瘤联合治疗的关键靶点。本篇综述系统梳理了 CAFs 在各类抗肿瘤治疗中的抵抗机制，以及对应的靶向治疗策略（图3）。

早期广谱清除 CAFs 的临床研究均以失败告终，甚至出现了加速肿瘤进展的负面结果。而基于 CAFs 异质性与可塑性的研究进展，精准靶向特定促瘤 CAF 亚型、重编程 CAFs 的促瘤表型，成为目前基质靶向治疗的核心方向，主要策略包括：

• 亚型特异性靶向：针对 LRRC15+ myCAFs、IL-6+ iCAFs 等明确的促瘤亚型，开发抗体偶联药物（ADC）、特异性抑制剂，在清除促瘤 CAFs 的同时，保留具有抗肿瘤作用的 CAF 亚群；

•  CAFs 表型重编程：通过抑制 TGFβ、JAK/STAT 等通路，将促瘤的 myCAFs、iCAFs 重编程为静息态或抗肿瘤表型的 CAFs，而非直接清除；

•  联合治疗策略：将 CAFs 靶向药物与免疫治疗、化疗、靶向治疗联用，打破 CAFs 介导的治疗抵抗，例如 TGFβ 抑制剂与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联用，已在多个实体瘤的临床研究中展现出潜力；

• 泛癌种保守靶点开发：针对跨癌种保守的 CAF 促瘤特征与标志物，开发具有广谱适用性的基质靶向药物，拓展临床应用场景。

原位空间分析技术的突破，让我们对 CAFs 异质性与可塑性的认知进入了全新的阶段，但要真正实现 CAF 靶向治疗的临床转化，仍面临诸多核心挑战。

首先，缺乏统一、高度特异性的 CAF 亚型标志物，是目前临床转化的最大障碍，不同研究的 CAF 分类体系存在差异，也阻碍了研究结果的交叉验证与临床落地；其次，CAFs 的高度可塑性，使得单一靶点的抑制极易出现代偿性的表型转换，导致治疗失效；同时，如何构建能精准模拟人源肿瘤 CAFs 空间结构、细胞互作的体外模型，也是功能研究与药物筛选的核心难点。

除此之外，空间组学技术向临床流程的整合，仍有大量工作需要完成。病理学家对目标区域（ROI/FOV）的精准选择，是空间分析的核心前提；而样本制备、组织处理的标准化流程，是获得高质量空间数据的关键，例如 FFPE 样本的固定时间、处理流程，会直接影响 RNA 与蛋白的完整性，最终决定检测结果的可靠性。

与任何新兴技术一样，空间组学驱动的 CAFs 研究，目前仍需在前瞻性临床研究中证实其强大的转化价值，同时完成技术流程、数据分析方案的标准化，搭建适配临床需求的数据分析与存储基础设施。

总而言之，CAFs 的异质性与可塑性，是实体瘤精准治疗不可回避的核心问题。而空间组学技术的持续发展与临床转化，将让我们不断解锁 CAFs 的生物学奥秘，发现全新的基质靶向治疗策略与空间生物标志物，最终推动精准肿瘤学的进一步发展，为实体瘤患者带来更多的治疗希望。

|  参考文献

Pramod S, Lavon H, Scherz-Shouval R, Sherman MH. Heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts. Nat Cancer. 2026.https://doi.org/10.1038/s43018-026-01146-x