屏障组织（如皮肤、肠道）的免疫应答具有高度组织特异性。口腔黏膜，尤其是牙龈上皮，是一个极度暴露、非角化、高渗透性的屏障，直接面对丰富的共生微生物和持续的机械损伤。然而，与皮肤或肠道不同，它缺乏典型的黏膜下淋巴组织。令人疑惑的是，在免疫健全个体中，这个脆弱界面却很少发生感染，且伤口愈合极佳，甚至在牙周炎等炎症性疾病中，系统性感染也很罕见。这暗示口腔黏膜存在一套独特的、尚未被充分认识的免疫组织与调控机制。近期，《Nature Immunology》发表的一篇题为“Distinct spatial organization governs oral mucosal immunity”的研究中，运用多种前沿空间组学和单细胞技术，深入解析人类牙龈（口腔黏膜）在健康和牙周炎状态下免疫细胞的空间分布、组织方式及其与上皮、基质细胞的相互作用，从而阐释了这个“具有愈合特权”的黏膜屏障维持稳态和应对疾病的独特机制。

牙龈活检组织来自11名口腔健康者和17名未经治疗的牙周炎患者，每个活检样本都包含了口腔侧的上皮（OE）和牙齿相关上皮（TAE）。其中9例健康和9例牙周炎样本开展了空间单细胞蛋白组分析（18种抗体），9例健康和15例牙周炎样本开展了Xenium空间转录组分析（450个基因）。另外部分样本开展了CITE-seq和流式分析。空间单细胞蛋白组和空间转录组都检测到了主要的细胞类型，包括上皮、成纤维、内皮和免疫细胞。

空间单细胞蛋白组揭示了OE表达CD138和S100A8/9，而TAE缺失CD138的表达，高表达CK19。空间单细胞蛋白组发现了MPO+中性粒细胞在牙周炎组织中显著增加，但是本研究中Xenium空间转录组却很难捕获到中性粒细胞。空间单细胞蛋白组的细胞邻域分析发现了中性粒细胞主导的邻域在TAE富集，浆细胞为主的邻域在牙周炎中增加。

空间转录组在分子层面揭示了TAE高表达中性粒细胞趋化因子CXCL1, CXCL2和CXCL6，验证了空间单细胞蛋白组的细胞互作结果。同时，通过整合比较其他组织上皮的单细胞结果，发现了牙龈TAE具有独特的免疫相关基因表达特征，包括抗微生物相关基因和中性粒趋化基因，反映了口腔黏膜独特的免疫微环境。

空间单细胞蛋白组揭示了TAE区域形成独特的免疫分区，包括中性粒细胞邻域最靠近TAE，然后是T细胞和B细胞富集的邻域，距离TAE最远的是浆细胞富集的邻域。空间转录组在分子表达层面也揭示了细胞类型基因具有空间分区的特征，发现了基质细胞也表达很多免疫细胞相关的趋化因子，说明了除了TAE，基质细胞在免疫细胞空间组成上也具有重要作用。

最后研究利用CITE-seq全面评估了牙周炎组织中三级淋巴结构（TLS）相关的细胞类型组成和基因表达特征，联合空间组学揭示了这些牙龈TAE区域的TLS的空间结构。

这项研究通过前沿的空间多组学技术，以前所未有的分辨率绘制了人类口腔黏膜的免疫图谱。它首次系统性地揭示了在牙齿相关上皮这一关键界面，存在一种保守的、有序的免疫空间分区。这种分区由独特的上皮信号启动，并由基质细胞协同组织，形成了从固有免疫（中性粒细胞）到适应性免疫（淋巴细胞聚集，严重时发展为TLS）的梯度防御体系。这为理解口腔黏膜何以在极端暴露下保持稳态提供了全新的框架，并确立了空间组织原则在屏障免疫中的核心地位。、

| 参考文献

Theofilou VI, Fraser D, Kanasi E, Brenchley L, Greenwell-Wild T, Adade EE et al. Distinct spatial organization governs oral mucosal immunity. Nat Immunol. 2026;27(3):624-635.