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Adv Sci：北京中医医院刘清泉教授团队发现大黄素可靶向中性粒细胞BCL-10减轻脓毒血症并发症

分类：华盈视角
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【概要描述】20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）筛选确认天然产物大黄素的直接靶点，助力大黄素治疗脓毒症的机制探究。

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Adv Sci：北京中医医院刘清泉教授团队发现大黄素可靶向中性粒细胞BCL-10减轻脓毒血症并发症

【概要描述】20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）筛选确认天然产物大黄素的直接靶点，助力大黄素治疗脓毒症的机制探究。

分类：华盈视角
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发布时间：2025-08-12 10:06
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脓毒症是一种由感染引起全身炎症反应综合症，常见于严重创伤或感染性疾病的患者。脓毒症涉及的病理生理机制十分复杂，随着研究的逐渐深入，中性粒细胞活化与过度的炎症激活和凝血功能障碍被认为是推动疾病进展的核心机制。在炎症和凝血的过度激活中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）起着关键作用。NETs是中性粒细胞在激活后释放的一种特殊结构，由去浓缩的染色质 DNA、组蛋白及多种抗菌蛋白组成，其主要功能是捕获和杀灭病原体。然而，过度的NETs能够加剧炎症反应，在脓毒症的病理过程中可能具有恶性影响。

2025年8月8日，首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉教授团队在《Advanced Science》（IF=14.1）发表了题为“Emodin Alleviates Sepsis-Induced Multiorgan Damage by Inhibiting NETosis through Targeting Neutrophils BCL-10”的研究论文。研究发现天然产物大黄素对于脓毒症具有潜在的治疗作用。进一步通过20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）以及SPR等技术筛选并验证了大黄素的直接作用靶点是BCL-10。结合单细胞转录组测序与体内外功能性实验，确认了大黄素通过靶向BCL-10抑制NF-κB信号，从而减少NETs形成，最终抑制脓毒症相关的病理损伤。

01、大黄素对脓毒症的潜在治疗作用

为了探究大黄素对脓毒症的潜在作用，研究者利用盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型进行体内实验。结果显示，大黄素治疗后显著降低了模型小鼠的死亡率，还显著减轻了多器官的组织病理损伤（图1A-B）。随后，研究者采用Luminex液相悬浮芯片分析了大黄素对脓毒症小鼠外周血中炎症和凝血相关因子表达的影响。结果显示，大黄素能够显著抑制脓毒症引起的炎症与凝血因子高表达（图图1C）。以上结果证实了，大黄素能够有助于改善脓毒症诱导的全身炎症失调和异常凝血激活情况，促进机体恢复稳态平衡。

图1 大黄素对脓毒症的潜在治疗作用

| 02、大黄素抑制脓毒症小鼠与体外中性粒细胞的NETs形成

鉴于NET在脓毒症病理进程中对过度炎症和凝血激活的潜在驱动作用，研究者评估了脓毒症小鼠的关键NETs组分，包括游离DNA（cfDNA），髓过氧化物酶（MPO），中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3），以及大黄素对于NETs的潜在作用。结果显示，CLP诱导的脓毒症模型小鼠的NETs形成显著增加，而大黄素处理后显著降低了NETs组分，从而减轻模型小鼠的炎症损伤（图2A-B）。进一步，在体外验证大黄素对NETs形成的影响，结果表明，大黄素处理后显著减少了细胞NETs结构，并显著抑制中性粒细胞活化（图2C）。

图2 大黄素抑制脓毒症小鼠与体外中性粒细胞的NETs形成

| 03、BCL-10是大黄素的直接靶点蛋白

为了阐明大黄素抑制脓毒症诱导NETs形成的分子机制，研究者通过生物素标记大黄素，进行20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）实验筛选大黄素的直接结合靶点蛋白（图3A-B）。经过筛选，研究者迅速锚定了BCL-10作为关键的候选靶点。随后，研究者采用表面等离子共振（SPR）、Pull down+WB以及分子对接实验验证大黄素与BCL-10的直接相互作用（图3C-E）。结果证实，BCL-10是大黄素的直接靶点，可能在介导大黄素抑制NET形成方面发挥重要作用。（达吉特为本研究提供了20K人类蛋白组芯片技术服务）

图3 BCL-10是大黄素的直接靶点蛋白

| 04、锁定中性粒细胞中的BCL-10

研究者对脓毒症模型小鼠的外周血进行单细胞转录组测序，以探索大黄素对于各类细胞群以及相关基因的调节作用（图4A）。免疫细胞群UMAP分析结果显示，在CLP诱导的脓毒症模型组中，中性粒细胞显著富集，大黄素治疗后则明显减少（图4B）。随后，研究者对中性粒细胞内的差异表达基因进行了富集分析，结果显示脓毒症中的中性粒细胞处于NETs形成、炎症和凝血激活状态，而大黄素处理后对这些过程有着显著的抑制作用（图4C）。

进一步对大黄素的靶标BCL-10分析显示，BCL-10在各类细胞中都有广泛的表达，尤其在中性粒细胞中显著富集，而大黄素处理后显著降低了BCL-10水平。此外，BCL-10与NETs相关基因之间呈正相关趋势，BCL-10还能够通过信号调节机制直接促进NETs形成（图4D）。由此，中性粒细胞过度激活、NET形成与BCL-10的高表达可能是脓毒症发病的核心机制。以上结果表明，BCL-10作为促进NETs形成的正向调节基因，大黄素通过靶向BCL-10而抑制NETs形成来减轻脓毒症。

图4 锁定中性粒细胞中的BCL-10

| 05、大黄素靶向BCL-10抑制NF-κB信号，减少NETs形成，治疗脓毒症

为验证BCL-10在脓毒症中的关键作用，研究者构建了中性粒细胞特异性BCL-10敲除小鼠模型。结果显示，中性粒细胞特异性缺失BCL-10能够显著减轻脓毒症小鼠的病理损伤和NETs形成（图5A）。随后，研究者将BCL-10敲除小鼠与BCL-10敲除的脓毒症小鼠外周血样本进行单细胞转录组测序，以分析BCL-10对各类细胞的影响。聚类分析确定了12种不同的细胞簇，其中，与BCL-10敲除对照组相比，BCL-10敲除的脓毒症小鼠的中性粒细胞比例显著降低（图5B）。进一步对BCL-10敲除的脓毒症小鼠中性粒细胞中的上调基因进行富集分析，结果显示，多条炎症通路被显著抑制，NETs相关基因的表达也明显降低（图5C）。以上结果证实，BCL-10缺失能够抑制中性粒细胞的活化和NETs形成，从而发挥治疗脓毒症的作用。

最近的研究表明，BCL-10通过与MALT1形成CBM复合体，在免疫信号传递中具有关键影响。由此，研究者探究了BCL-10-MALT1复合物在脓毒症中的调节作用。通过对BCL-10-MALT1以及NF-κB信号通路中上下游蛋白进行体内外实验分析，证实大黄素显著抑制了在脓毒症中升高的BCL-10-MALT1水平以及NF-κB通路的激活（图5D）。以上结果表明，大黄素通过靶向BCL-10抑制NF-κ信号，从而减少NETs形成，最终抑制脓毒症相关的病理损伤。

图5 大黄素靶向BCL-10抑制NF-κB信号，减少NETs形成，治疗脓毒症

| 总结与讨论

小分子筛选下游靶点蛋白是药物发现、疾病机制研究以及生物学功能探究中的关键环节。在众多靶点筛选技术中，本研究所选择的20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）技术是目前唯一可以做到筛选的所有蛋白靶点都是直接靶点的筛靶技术。该技术还能解决传统方法中由于蛋白丰度低或瞬时相互作用而难以捕捉的药-靶结合问题。由于20K人类蛋白组芯片超高的筛靶效率，目前已经广泛应用到小分子与大分子靶点筛选研究工作中。达吉特作为20K人类蛋白组芯片（HuProt蛋白微阵列）技术的主要技术提供商，已经为大批研究人员高质量的药靶研究工作提供了技术支撑，相关研究成果已经陆续发表（具体文献列表详见文末）。

2.Nat Commun｜华中科技大学唐玉涵团队发现仙草灵芝活性成分灵芝酸A抗衰老的分子机制

3.Gut（IF：23.1）丨南方医科大学何肖龙团队揭示肠道菌群通过自身组分靶向调控结直肠癌细胞关键靶点的抗癌新机制

达吉特针对中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系：

1）中药/复方的有效成分高标准鉴定

2）空间药物分布与空间药代动力学

3）小分子化合物批量标记（生物素/炔基/荧光）

4）小分子钓靶（标记法）：20K人类蛋白组芯片/ ABPP

5）小分子钓靶（非标记法）：DARTS /Lip-MS/ CETSA

6）膜蛋白靶点筛选技术：SPIDER / MPA/GPCR膜蛋白芯片

7）药物调控通路筛选：磷酸化抗体芯片/磷酸化蛋白组

8）SPR表面等离子共振（分子动力学）

9）药-靶结合位点分析（高分辨质谱/分子对接）

10）PET-CT与药物分布小动物活体成像

11）虚拟筛选、天然产物化合物库筛选、FDA化合物库筛选

| 达吉特蛋白微阵列客户文献

1.Xu X, Yan Y, Zheng M, et al. Emodin Alleviates Sepsis-Induced Multiorgan Damage by Inhibiting NETosis through Targeting Neutrophils BCL-10. Adv Sci (Weinh). 2025 Aug 8:e17129.（北京中医医院）IF=14.1

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