2025年6月25日，中国科学院刘光慧联合国家生物信息中心张维绮等团队在 Cell 上发表了题为 “Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection”的研究论文。本研究通过整合多组学数据，对健康男性在急性运动和长期运动后的生理效应差异进行了全面分析。发现急性运动触发应激性代谢-免疫应答，而长期运动则通过累积效应诱导深度重塑，比如衰老保护作用及炎症水平调节。此外，研究还揭示了天然小分子甜菜碱作为长期运动诱导的效应物在抗炎抗衰老方面的潜在作用，进一步通过Pull down等技术揭示了其作用靶点与分子机制，可能成为新型抗炎、抗衰老的治疗候选物。

|   01、急性与长期运动后的生理适应性变化

研究人员为探索单次运动的即时生理反应和多次训练后的适应性变化，招募了13名健康男性展开人体实验。在经过预先设置的休息、急性运动和长期运动严格标准化流程后，研究人员采集志愿者的血液和粪便样本进行多组学分析，包括外周血细胞（PBMC）的单细胞转录组学、血浆蛋白组学、代谢组学和粪便微生物组学等（图1A-C）。最终发现急性运动和长期运动导致人体分子-细胞-代谢动态变化的多种规律。

通过整合多组学数据，研究者发现急性运动和长期运动能够诱导不同的分子效应。急性运动刺激了促分化细胞因子表达和氧化应激途径，从而驱动PBMC中免疫细胞活化与多种代谢途径的激活（图2A）。与急性运动的作用模式不同，长期运动对免疫细胞的影响更为显著，能够有效减轻淋巴细胞衰老并增强其活性（图2B）。此外，通过调节血浆代谢物与调节因子，驱动代谢-免疫网络的协同改善。长期运动还能够重塑微生物群，有助于抑制致病菌的产生（图2C-D）。

基于前序研究结果，进一步结合小鼠运动模型的组学数据，研究者发现长期运动能够显著上调多器官，尤其是肾组织中内源性代谢物甜菜碱的水平（图3A）。此外，长期运动还减少了小鼠肾脏、肝脏和肺中的炎症、氧化损伤和脂质沉积，表明甜菜碱可能作为长期运动所诱导的效应分子，发挥炎症相关的器官保护作用（图3B-D）。

研究者在多种人源细胞中测试甜菜碱的抗炎作用，结合转录组学数据，结果显示甜菜碱能够显著抑制细胞中的ROS水平和炎症相关基因表达（图4A）。随后，为阐明其作用机制，研究者采用生物素标记的甜菜碱探针进行Pull down+MS实验筛选其靶点蛋白，结合Pull down+WB和功能性实验证实TANK结合激酶1（TBK 1）是甜菜碱发挥抗炎作用的关键靶标（图4B-C）。甜菜碱靶向抑制TBK1的激酶活性，进而抑制IRF3/NF-κB信号，最终抑制促炎因子表达（图4D）。此外，研究者还通过细胞和小鼠衰老模型证实，甜菜碱能够通过调控TBK1发挥系统性抗衰老作用（图4E）。

|   总结与讨论

本研究通过整合临床实验数据和多组学分析，系统揭示了急性运动与长期运动在机体内分子层面的动态网络。结合实验数据，研究者锁定了长期运动诱导的效应分子——甜菜碱在抗炎、抗衰老方面的潜在作用。为阐明其内在机制并加速临床转化，采用经典的标记筛靶策略：Pull down+MS鉴定其结合的靶点。最终证实，甜菜碱靶向抑制促炎激酶TBK1，在多个器官发挥抗炎抗衰老作用，为炎症和年龄相关性疾病的临床治疗提供了新型策略。

由于代谢物是机体一系列生物反应事件的结果，以往的研究更多聚焦在差异代谢物与疾病的相关性及生物标志物层面。近年来，研究人员发现代谢物本身不仅是生物反应的结果，更是新的生物反应的起因。找到疾病相关差异代谢物的靶点蛋白，能够更深层次地系统理解疾病的发病机理。因此，代谢物靶点的发现和功能验证正在成为生物医学研究的热点。

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