2025年5月7日，来自哈尔滨医科大学的杨宝峰院士团队在《Acta Pharm Sin B》（IF = 14.7）发表了题为“Obesity-driven oleoylcarnitine accumulation in tumor microenvironment promotes breast cancer metastasis-like phenotype”的研究文章。研究团队发现肥胖诱导的循环代谢物扰动能够促进乳腺癌的类似转移表型。在肥胖小鼠和人类血清中异常积累的代谢物酰肉碱（OLCarn），通过与腺苷酸环化酶10（ADCY10）直接结合，进一步激活环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，最终驱动乳腺癌转移。本研究为肥胖影响乳腺癌发展转移的病理机制提供了新的见解，也为乳腺癌转移提供了潜在的治疗靶点。

为探究肥胖对乳腺癌发生发展的影响，研究者通过喂食高脂饮食（HFD）诱导小鼠肥胖，在此基础上，进一步使用乳腺癌细胞建立原发性和肺转移性肿瘤模型。结果显示，喂食HFD小鼠体内的肿瘤体积显著大于对照小鼠的肿瘤（图1A），并出现了明显的肺结节（图1B）。上皮间质转化（EMT）在促进癌症转移中具有关键作用，研究者发现肥胖小鼠肿瘤中的上皮和间质标志物发生显著变化，证实肥胖可能通过诱导EMT而增强乳腺癌的转移（图1C-D）。基于这些结果，作者猜测肥胖创造了利于肿瘤发展和转移的全身环境。为验证这一猜想，研究者将肥胖小鼠血清处理的乳腺癌细胞从尾静脉注射到受体小鼠体内，结果发现HFD血清显著增强了乳腺癌细胞侵袭（图1E）。

研究者利用靶向代谢组学鉴定在模型小鼠中参与EMT的关键代谢物，发现酰肉碱（OLCarn）在HFD小鼠血清和肿瘤中的水平显著升高（图2A-B）。进一步评估OLCarn的促侵袭作用，发现OLCarn能够上调与侵袭性相关的蛋白质并诱导EMT样表型（图2C-D）。研究者通过RNA-seq探究OLCarn促EMT的分子机制，发现OLCarn 能够通过调控多个信号通路重塑肿瘤细胞适应性，进而促进 EMT 和侵袭能力（图2E）。进一步的实验发现，EMT调节中起着关键作用的驱动蛋白家族成员C1（KIFC1），在OLCarn处理后表达水平成浓度依赖性增加（图2F），且在敲低KIFC1后能够显著抑制OLCarn 诱导的肺转移和侵袭性标志物的形成（图2G）。这些结果表明，肥胖诱导了肿瘤微环境中OLCarn的异常积累，从而促进了侵袭性乳腺癌特征，且KIFC1在此过程中发挥了关键作用。

研究人员继续探索OLCarn上调KIFC1表达的深入机制。利用生物素标记OLCarn后，通过Pull down+MS筛选其作用靶点（图3A）。其中腺苷酸环化酶家族成员ADCY10是细胞核内重要的 cAMP 来源，其高水平表达与淋巴结转移患者的不良预后相关，表明其可能是OLCarn发挥作用的关键介导因子。接下来的Pull down/CETSA/DARTS+WB、共定位分析和分子对接等结果均证实了OLCarn与ADCY10的Arg176位点发生直接相互作用（图3B-C）。

随后的功能性实验结果表明，敲低ADCY10能够显著减少OLCarn和HFD血清诱导的KIFC1表达，进而抑制EMT和癌细胞的侵袭与生长。这一结果提示，OLCarn 可能通过直接激活 ADCY10，进而促进KIFC1表达及EMT。而ADCY10能够通过cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）磷酸化KIFC1的特异性转录因子TCF4，进而促进KIFC1的表达。所以研究者进一步探究了OLCarn对该信号通路的影响，发现OLCarn能够上调TCF4的表达水平，而敲低ADCY10后，该作用消失（图3D-F）。以上结果表明，OLCarn通过ADCY10/cAMP/TCF4通路，诱导KIFC1表达，最终促进EMT和癌细胞侵袭。（达吉特可提供Pull down、CETSA、DARTS技术服务）

最后，研究者在临床样本中验证了OLCarn的作用。结果显示，肥胖受试者血清OLCarn水平显著高于正常体重受试者（图4A），且肥胖乳腺癌患者的肿瘤组织OLCarn水平也显著高于正常体重患者（图4B）。此外，肥胖患者肿瘤中的KIFC1和TCF4表达显著升高，且暴露于肥胖受试者血清中的乳腺癌细胞表现出了明显的EMT（图4C-D）。这些结果再次证明，肥胖能够诱导患者全身环境发生变化，导致OLCarn在肿瘤微环境中异常积累，从而促进EMT和癌症转移。

由于代谢物是机体一系列生物反应事件的结果，以往的研究更多聚焦在差异代谢物与疾病的相关性及生物标志物层面。近年来，研究人员发现代谢物本身不仅是生物反应的结果，更是新的生物反应的起因。找到疾病相关差异代谢物的靶点蛋白，对于系统性理解疾病的发病机理有着重要作用。因此，代谢物靶点的发现和功能验证正在成为生物医学研究的热点。

本研究发现肥胖患者血清代谢谱的改变对于乳腺癌的EMT及转移具有促进作用，并通过靶向代谢组学找到了差异代谢物OLCarn。进一步，通过Pull down等钓靶技术，研究人员证实了OLCarn与ADCY10蛋白直接结合激活cAMP/TCF4信号，进而上调KIFC1，而后促进EMT和乳腺癌的转移的分子机制，为肥胖等代谢紊乱疾病促肿瘤发展的假说找到了潜在机制。

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