随着科学家们的研究不断深入，众多天然产物展现出了对于NAFLD的治疗潜力，从分子机制到临床转化，天然产物的多学科交叉研究也正在推动NAFLD治疗从“对症缓解”迈向“病因根治”，为全球数亿患者带来更具个性化的治疗方案。

在这里，小编整理了3篇近期发表的天然产物治疗非酒精性脂肪肝的相关高分文章，和大家一起学习。

2025年5月9日，山东第一医科大学韩利文、王松松研究团队在《Journal of advanced research》（IF=11.4）上发表了题为“Hyperoside modulates bile acid and fatty acid metabolism, presenting a potentially promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease”的文章。

团队在前期研究中发现天然产物金丝桃苷（Hyp）对NAFLD具有潜在的治疗作用。基于此，研究者通过高脂饮食构建了NAFLD模型大鼠，发现Hyp能够显著降低模型大鼠肝脏脂质水平并维持血清脂质稳态（图1A）。随后，采用蛋白质组学分析动物实验中各组别的肝组织样本，探究Hyp发挥治疗作用的内在机制。分析结果显示，与高脂饮食组相比，Hyp处理组中的上调蛋白显著富集于胆汁酸合成及代谢相关通路，且Hyp显著增加了FXR蛋白表达（图1B-C）。进一步，研究者通过分子对接和ITC实验证实了Hyp与FXR的相互作用（图1D-E）。随后，代谢组学结果显示，Hyp降低了大鼠血清中多种胆汁酸含量，而肠道中胆汁酸含量增加，这表明Hyp可能通过激活FXR，促进胆汁酸从肝脏向肠道排出，并非直接抑制胆汁酸的合成，最终发挥肝保护作用。脂质组学分析显示，Hyp降低了参与甘油三酯合成及AMPK靶向蛋白的表达，同时提高了与脂肪酸分解和氧化相关蛋白的表达。以上结果表明，Hyp通过激活FXR，进而抑制甘油三酯合成，从而促进脂肪酸氧化并减少脂质积累。此外，研究者通过16S rRNA测序分析了Hyp对模型大鼠肠道菌群的影响，结果显示，Hyp能够逆转NAFLD模型大鼠的肠道菌群紊乱（图1F）。

在蛋白组学分析中，研究者关注到了Hyp显著下调了ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）的表达，ACLY作为连接糖代谢、脂质合成和表观遗传的关键酶，在脂质合成、能量代谢及细胞增殖中起核心作用。因此，研究者进一步通过分子对接、免疫印记和ITC实验探究了Hyp与ACLY的相互作用，结果显示Hyp能够直接抑制ACLY（图1G-I）。而进一步的功能性实验结果证实，Hyp对ACLY的抑制作用不依赖于FXR，这些数据说明，Hyp通过激活FXR并直接抑制ACLY表达，对于脂肪酸合成发挥协同抑制作用，最终减少肝脏脂质的积累。

本研究为非酒精性脂肪肝的治疗开辟了新思路，同时为天然产物在代谢性相关疾病方面的临床应用提供了关键的实验依据。

2025年2月12日，吉林大学动物医学院杜希良、李心慰教授团队在《Autophagy》（IF=14.6）发表了题为“Buddleoside alleviates nonalcoholic steatohepatitis by targeting the AMPK-TFEB signaling pathway”的文章。

蒙花苷（Bud）是一种天然黄酮类化合物，对肝脏疾病具有潜在治疗作用。研究者利用喂食高脂高胆固醇饮食的（HFHC）模型小鼠发现Bud能够显著缓解模型小鼠的肝脂肪变性、胰岛素抵抗、相关炎症以及纤维化（图2A）。为了揭示其发挥作用的内在机制，研究者对经Bud处理和未经Bud处理的小鼠原代肝细胞进行转录组分析，基因富集分析和qRT-PCR分析显示，Bud处理后的差异基因富集于自噬相关通路，并显著上调（图2B-C）。雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的过度激活会抑制转录因子EB（TFEB）介导的自噬-溶酶体通路（ALP），进而加重NAFLD的发生和发展。鉴于TFEB的关键作用，研究者进一步探究了Bud对于肝细胞中TFEB的作用。实验结果显示，Bud对TFEB介导的肝细胞ALP激活具有显著的促进作用（图2D），这一结果也在肝细胞特异性TFEB敲除小鼠中得到了证实。以上结果表明，TFEB的激活和由此产生的ALP是Bud发挥治疗作用的关键（图2E）。进一步的实验结果显示，在NASH和NAFLD小鼠的肝脏和肝细胞中，Bud显著激活了AMPK信号通路，增强了RPTOR的磷酸化并降低了MTORC1激酶活性（图2F）。这些数据证明，Bud通过激活AMPK而抑制MTORC1活性，导致TFEB的激活，从而发挥治疗作用。

进一步，研究者在HFHC饮食诱导的NASH小鼠模型中证实，Bud的治疗作用依赖于AMPK-TFEB轴的激活，且Bud并非通过上游激酶而是直接提高AMPK的活性而发挥作用。随后，研究者采用分子动力学模拟揭示了Bud与AMPK的结合模式，CETSA/DRATS+WB、SPR实验也证实了Bud通过直接结合PRKAB1亚基的Val81， Arg83和Ser108来激活AMPK（图2G-J）。

总之，本研究证实了Bud通过与PRKAB1亚基发生直接相互作用，激活AMPK并一直MTORC1通路，从而使TFEB介导的ALP激活，最终改善非酒精性脂肪性肝炎相关症状。本研究揭示了天然产物蒙花苷对非酒精性脂肪肝炎的治疗作用和内在机制，同时证实了AMPK-TFEB轴在NASH的发展和治疗中的关键作用。（达吉特可提供CETSA、DARTS、SPR技术服务）

图2  蒙花苷通过靶向AMPK-TFEB信号通路缓解非酒精性脂肪性肝炎

2025年1月7日，澳门大学中医研究所张庆文、林理根团队在《Journal of advanced research》（IF=11.4）发表了题为“Dimeric guaianolide sesquiterpenoids from the flowers of Chrysanthemum indicum ameliorate hepatic steatosis through mitigating SIRT1-mediated lipid accumulation and ferroptosis”的文章。

已有研究发现，野菊花提取物对模型小鼠的肝脏脂肪变性有一定的治疗作用。然而，野菊花治疗NAFLD的活性成分和内在机制尚未阐明。研究者在野菊花提取物中分离鉴定了27种新的倍半萜类二聚体（图3A）。在NAFLD体外细胞模型中对这些化合物进行筛选，发现其中的化合物15（Chryindicolide O）具有最为显著的改善脂肪变性作用（图3B）。深入研究发现，Chryindicolide O能够有效促进控制肝脏脂质代谢的转录因子FoxO1的去乙酰化，并抑制固醇调节原件结合蛋白SREBP1的表达和核转位，从而抑制从头脂肪生成（DNL）。Sirtuin家族成员SIRT1使FoxO1去乙酰化，促进FoxO1的核滞留和转录功能，在控制NAFLD的进展中起着关键作用。因此，研究者推测Chryindicolide O可能通过SIRT1而发挥作用。DARTS/CETSA+WB、ITC以及分子对接实验确定了Chryindicolide O与SIRT1的SBD结构域结合从而激活SIRT1，通过抑制其泛素化而促进SIRT1蛋白表达（图3C-E）。进一步的功能实验证实，Chryindicolide O通过直接结合并激活SIRT1，显著减少细胞内脂质积累。

还有研究表明，铁死亡在NAFLD进展中也有着显著参与，铁死亡中心调节因子GPX4与FoxO1核转位关系密切，对此，研究者进行了深入探究。实验结果显示，Chryindicolide O能够显著增加GPX4表达并伴有FoxO1核转位增加，表明SIRT1-FoxO1可能对铁死亡有着显著影响。进一步实验发现，Chryindicolide O通过作用于SIRT1，降低Fe²⁺含量和脂质过氧化，提高细胞线粒体含量和功能来抑制铁死亡（图3F）。最后，研究者利用NAFLD斑马鱼模型证实了Chryindicolide O对肝脏脂肪变性的缓解作用（图3G）。

综上所述，Chryindicolide O通过直接结合并激活SIRT1，减少肝细胞内脂质积累，并缓解细胞铁死亡，最终发挥治疗NAFLD的作用。本研究发现了野菊花中具有治疗NAFLD作用的活性分子，并通过实验证实了其发挥作用的关键靶点和内在机制，为NAFLD的治疗提供了新的策略。

|   总结与讨论

天然产物在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治疗领域展现出令人瞩目的巨大潜力，其广阔的应用前景令人充满期待。从传统草药到现代植物提取物，众多天然产物凭借其多样的化学结构和多靶点、多通路协同作用的独特优势，为NAFLD患者带来了新的希望。随着对天然产物的深入研究，发现它们在调节脂质代谢、抗氧化应激、减轻炎症反应以及改善胰岛素抵抗等方面发挥着重要作用。对靶点研究方面的深化，更是连接基础研究与临床医学的桥梁。

在本次总结的三篇文章中，都通过不同方式对天然产物的作用靶点进行了探究和验证。然而对药物作用靶点和机制的探索，相比于多组学和预测等手段，靶筛技术更具高效性、精准性和全面性。基于靶点筛选鉴定技术，能够有助于快速精准的发现天然产物的潜在结合靶点；与组学数据联合，还可以同时研究多个靶点或多个信号通路之间的相互联系和作用，更加有助于全面了解复杂的生物过程和疾病发生机制。为后续机制研究指明方向的同时，加速基础研究成果向临床实践的转化，为疾病的早期诊断和治疗预防提供有力支持。

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