作为先天免疫的核心传感器，NOD样受体家族蛋白3（NLRP3）炎症小体的异常激活也与糖尿病、阿尔茨海默病、红斑狼疮等疾病密切相关。因此，调控和干预炎症小体激活过程对维持机体免疫稳态和发挥免疫功能有重要作用。近年来，研究者们聚焦于小分子抑制剂及靶向通路调控策略，多项临床试验也显示出其对自身免疫病和代谢综合征的显著疗效。随着前沿创新成果的不断涌现，NLRP3在多种炎症性疾病中的作用也被逐步揭示。

在这里，小编按照时间顺序整理了3篇近期发表的NLRP3相关高分文章，和大家一起学习。

2025年3月5日，南京医科大学鲁明、刘阳、曹磊团队在《Molecular neurodegeneration》（IF=15.1）发表题为“Inactivation of NLRP3 inflammasome by dephosphorylation at Serine 658 alleviates glial inflammation in the mouse model of Parkinson's disease”的文章。鉴于抑制帕金森病（PD）中NLRP3炎症小体激活的治疗潜力，研究者首先通过虚拟筛选技术在包含5088个化合物的天然产物库中，通过分子对接评分筛选出了5种候选化合物，进一步研究者通过功能性实验探究候选化合物的抗炎作用，并利用SPR技术检测各个化合物与NLRP3蛋白的结合亲和力，确定补骨脂素（S4737）是其中最有效的NLRP3炎症小体激活抑制剂，并可能成为PD的潜在治疗药物（图1A-C）。随后，功能性实验发现补骨脂素能够有效抑制小胶质细胞和星形胶质细胞中NLRP3炎症小体的活化，并有助于改善PD样运动症状和多巴胺能神经元死亡（图1D）。在NLRP3敲除小鼠模型中也证实了补骨脂素通过抑制胶质细胞NLRP3炎症小体激活而治疗PD的作用（图1E）。最后，研究者通过Pull down+WB确定了补骨脂素与NLRP3的NACHT和LRR结构域直接结合，磷酸化蛋白质组学发现补骨脂素通过阻断NLRP3丝氨酸658位点的磷酸化来阻止NLRP3炎症小体的激活（图1F-G）。以上实验结果表明，补骨脂素通过靶向NLRP3炎症小体的关键磷酸化位点S658并抑制其激活，从而减轻帕金森病中的神经胶质炎症。本研究针对重要靶点NLRP3“以靶寻药”，为帕金森病的相关治疗提供了新的策略。（达吉特可提供虚拟筛选、SPR、Pull down技术服务）

2025年4月19日，广州中医药大学李春、王伟联合郑州市中医院徐学功团队在《Journal of Advanced Research》（IF=11.4）发表题为“Resibufogenin protects against atherosclerosis in ApoE-/- mice through blocking NLRP3 inflammasome assembly”的文章。研究者首发现从传统中药蟾酥中分离得到的主要活性成分脂蟾毒配基（RBG）能够有效改善高脂饮食模型小鼠的动脉粥样硬化相关症状并调节脂质代谢和内皮细胞功能（图2A）。为了探索RBG的作用机制，研究者对模型小鼠的主动脉进行了转录组测序分析，富集分析发现RBG的作用与多种炎症相关信号通路相关，如NF-κB/NLRP3（图2B）。进一步的实验结果证实，RBG能够有效降低NLRP3等炎性因子水平（图2C）。以上结果表明，RBG的抗炎作用与其抑制NLRP3信号通路和炎症小体组装有关。随后，研究者通过分子对接、Pull down和SPR实验结果证实，RBG与NLRP3的CYS-279残基直接结合（图2D-F）。最后，体内外功能性实验结果表明，RBG通过与NLRP3直接结合并抑制其激活，减少炎性细胞因子释放，减少巨噬细胞泡沫细胞形成，最终改善动脉粥样硬化（图2G）。本研究为心血管疾病的治疗开辟了新的思路，同时，靶向NLRP3有望成为动脉粥样硬化治疗的新策略。

2025年5月11日，南京中医药大学胡立宏、张毅楠团队联合江苏省中医院呼吸内科王谦团队在《Advanced Science》（IF=14.3）发表了题为“Inhibition of RACK1-Mediated NLRP3 Oligomerization (Active Conformation) Ameliorates Acute Respiratory Distress Syndrome”的文章。研究者通过单细胞测序分析了13例急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者和6名健康供者的外周血单个核细胞，发现巨噬细胞-NLRP3炎症小体的异常激活与ARDS密切相关（图3A-B）。随后，通过体内外功能性实验发现并验证了来源于菊科植物朝阳花中的活性小分子锦菊素能够特异性地抑制NLRP3炎症小体的激活，从而有效减少模型小鼠的肺部炎症并改善ARDS相关症状（图3C-D）。基于以上结果，研究者进一步探究了锦菊素在NLRP3炎症小体组装中发挥的作用。免疫沉淀实验结果表明，锦菊素通过特异性靶向NLRP3的寡聚化而破坏NLRP3炎症小体的组装（图3E）。接下来，研究者通过isoTOP-ABPP筛选锦菊素的潜在结合靶点（图3F），并结合CETSA+WB、SPR和质谱鉴定发现锦菊素与RACK1的Cys168残基共价结合（图3G-I）。深入的机制研究发现，锦菊素通过直接靶向并抑制活化蛋白激酶C受体1（RACK1）介导的NLRP3炎症小体的激活，最终有效改善急性呼吸窘迫综合征。本研究不仅揭示了RACK1在NLRP3状态变化中的复杂作用，还为NLRP3相关疾病提供了潜在的治疗药物。（达吉特可提供ABPP、CETSA、SPR、质谱鉴定共价结合位点技术服务）

|   总结与讨论

NLRP3炎症小体作为连接代谢异常、免疫失调与组织损伤的核心枢纽，在目前的研究中，无论是针对NLRP3“以靶寻药”还是“以药寻靶”发现NLRP3的关键作用，都为揭示相关疾病的发病机制和开发新的治疗方法提供了大量新的思路和有力的数据支持。随着对NLRP3调控机制的深入理解，精准靶向这一“炎症开关”的新药或将开启慢性疾病治疗的新纪元。

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8）SPR表面等离子共振（分子动力学）

9) 药-靶结合位点分析（高分辨质谱/分子对接）

10) PET-CT与药物分布小动物活体成像

11）虚拟筛选、天然产物化合物库筛选

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