M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过分泌免疫抑制因子促进肿瘤进展、化疗抵抗和免疫逃逸。目前TAM清除或阻断其招募的临床效果有限，需寻找选择性抑制M2极化的靶点。前期研究表明了胃癌细胞可以通过外泌体调控巨噬细胞M2极化，但是其机制并不明确。近期，兰州大学第二医院焦作义教授团队在《J Exp Clin Cancer Res》（IF:11.4）上发表题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”的研究论文，筛选和验证了胃癌（GC）中同时驱动肿瘤恶性表型和M2极化的关键基因SERPINE1，揭示了SERPINE1通过肿瘤来源外泌体let-7g-5p调控M2极化的分子机制。（华盈生物为该研究提供了信号通路磷酸化抗体芯片检测服务，助力研究团队发现了SERPINE1调控let-7g-5p转录的上游信号分子网络）。

|   主要发现

1.筛选与GC进展和M2极化相关的基因

TCGA和GEO数据库，以及GC组织转录组测序分析发现了SERPINE1高表达与M2巨噬细胞浸润相关。同时SERPINE1高表达与TNM分期、淋巴结转移具有显著相关性。预后分析表明了SERPINE1高表达与GC患者总生存期缩短显著相关。临床样本验证了SERPINE1在肿瘤组织比癌旁表达更高。单细胞测序数据表明了SERPINE1主要在肿瘤细胞中表达，并且免疫荧光验证了SERPINE1和CD163组织共定位，提示了SERPINE1表达的肿瘤细胞与CD163+ TAM细胞具有重要的互作关系。

SERPINE1的筛选与临床相关性

2.功能验证SERPINE1促进GC进展

体外实验表明了肿瘤细胞中敲低SERPINE1可以抑制GC细胞增殖，过表达SERPINE1增强GC细胞的侵袭和迁移能力。体内裸鼠移植实验表明了SERPINE1敲低显著抑制肿瘤生长。

SERPINE1促进GC进展

3.SERPINE1通过外泌体let-7g-5p诱导M2极化

体外共培养实验表明了SERPINE1过表达的肿瘤细胞促进M2极化，而GW4869（外泌体抑制剂）可以阻断SERPINE1过表达诱导的M2极化。流式分析也表明了SERPINE1过表达的肿瘤细胞来源外泌体可以增加CD68+CD206+巨噬细胞比例。

小RNA测序分析发现了SERPINE1敲低导致肿瘤来源的外泌体中let-7g-5p显著下调。let-7g-5p靶基因预测和机制解析表明了let-7g-5p直接抑制SOCS7表达，解除SOCS7对STAT3磷酸化的抑制，从而激活STAT3。磷酸化STAT3（p-STAT3）核转位驱动M2基因（Arg1、CD206）的表达，促进M2极化。

肿瘤细胞SERPINE1通过外泌体let-7g-5p诱导M2极化

4.SERPINE1通过JAK2/STAT3通路调控let-7g-5p

借助磷酸化抗体芯片筛选信号通路和效应蛋白（华盈生物提供此检测服务），研究团队揭示了肿瘤细胞中SERPINE1调控let-7g-5p的分子机制。磷酸化抗体芯片揭示了SERPINE1敲低导致34种磷酸化蛋白显著下调，尤其是JAK-STAT通路中的STAT3、JAK2、STAT1等核心分子磷酸化水平降低。结合数据库预测的107个靶向let-7g-5p的转录因子，筛选出与磷酸化蛋白重叠的STAT3、STAT1、JUN。其中STAT3为核心调控因子，其磷酸化水平与let-7g-5p表达呈正相关。ChIP-qPCR和双荧光素酶实验验证了STAT3直接结合let-7g-5p启动子，STAT3过表达增强let-7g-5p启动子活性。功能实验表明了SERPINE1敲低显著抑制JAK2（Tyr1007）和STAT3（Tyr705）磷酸化。Fedratinib（JAK抑制剂）逆转SERPINE1过表达诱导的STAT3活化和外泌体let-7g-5p上调。

SERPINE1通过JAK2/STAT3通路调控let-7g-5p

|   总结与讨论

本研究揭示了SERPINE1驱动GC进展的两条途径：促进肿瘤细胞增殖和侵袭，促进巨噬细胞的M2极化。首次揭示了SERPINE1通过激活JAK2/STAT3通路促进外泌体let-7g-5p的分泌，后者抑制巨噬细胞SOCS7表达，解除对STAT3的抑制，驱动M2极化和GC进展。该研究提示了SERPINE1可作为预后标志物，靶向其介导的外泌体传递或STAT3活化可能增强免疫治疗效果。

Ye Z, Yi J, Jiang X, Shi W, Xu H, Cao H, Qin L, Liu L, Wang T, Ma Z, Jiao Z. Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression.J Exp Clin Cancer Res. 2025;44(1):2.