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Nature｜空间多组学联合单细胞测序解析肺组织抗纤维化分子网络

分类：华盈视角
作者：
来源：空单蛋公众号

【概要描述】该研究创新性结合PCF空间单细胞蛋白组学技术，首次揭示人肺纤维化中促纤维化（CSMD1+）与抗纤维化（CD248+）成纤维细胞亚型的空间异质性及其微环境互作网络

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Nature｜空间多组学联合单细胞测序解析肺组织抗纤维化分子网络

【概要描述】该研究创新性结合PCF空间单细胞蛋白组学技术，首次揭示人肺纤维化中促纤维化（CSMD1+）与抗纤维化（CD248+）成纤维细胞亚型的空间异质性及其微环境互作网络

分类：华盈视角
作者：
来源：空单蛋公众号
发布时间：2025-05-08 15:29
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纤维化是器官损伤后健康组织被胶原基质替代的病理过程，常导致器官功能衰竭。尽管肺纤维化（如特发性肺纤维化，IPF）的死亡率高，但有效治疗手段有限。近期来自斯坦福大学医学院的研究人员在《Nature》上发表了一项题为“Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs”的研究。该研究通过小鼠模型揭示了纤维化消退的关键机制，并验证其在人类疾病中的潜在应用。该研究综合利用了组织学特征分析、单细胞测序（scRNA-seq）、Visium空间转录组和CODEX（现升级为PhenoCycler-Fusion，PCF）空间单细胞蛋白组等技术。

| 主要结果

1.高维度的纤维特征分析

通过机器学习算法分析博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，量化了2,500多张胶原纤维图像，提取294个纤维结构特征（如长度、分支、孔隙度）。研究发现肺纤维化表现为胶原纤维增粗、成熟胶原增多与纤维结构紊乱，而随着时间推移，纤维化组织逐渐消退，胶原纤维逐渐变薄，组织结构恢复到基线水平。

2.成纤维细胞亚型的动态变化

为了探究成纤维细胞在肺纤维化过程中的角色，研究人员运用单细胞测序技术分析了肺纤维化（损伤后14天）和纤维化修复（损伤后35天）阶段的变化。scRNA-seq分析了超过10万个细胞，鉴定出两类关键成纤维细胞：

ECM分泌型（Csmd1+）：在纤维化高峰期（PID14）富集，高表达胶原合成相关基因（如Col1a1、Spp1）。

促消退型（Cd248+）：在消退阶段（PID35）富集，表达血管生成基因（如Cd248、Pdgfra）和抗炎因子。

功能验证：将促消退型成纤维细胞移植到纤维化小鼠肺中，显著减少胶原沉积并改善纤维结构，而ECM分泌型移植无此效果。

3.空间转录组揭示微环境异质性

整合组织学与Visium空间转录组数据，发现了：

纤维化区域：富含ECM分泌型成纤维细胞，与ATII肺泡细胞互作，高表达促纤维化因子（如SERPINE2、Fn1）。

非纤维化区域：促消退型成纤维细胞与ATI肺泡细胞互作，表达抗纤维化因子（如PI16、补体基因）。

关键分子验证：在人类肺切片中，添加重组PI16显著减少纤维化，而SERPINE2促进纤维生成。

4.PCF空间单细胞蛋白组分析人类特发性肺纤维化临床样本

研究人员使用PCF空间单细胞蛋白组分析了6例IPF和3例正常肺样本，成功鉴定出肺组织中多种细胞类型，包含 ATI、ATII、内皮细胞、髓细胞、平滑肌细胞、T细胞、以及3 种成纤维细胞亚群（CSMD1+、CD248+、PDGFRα+）。其中CSMD1+和CD248+成纤维细胞在特发性肺纤维化组织中有富集趋势，同时细胞生态位分析发现CSMD1+和CD248+成纤维细胞的细胞生态位与PDGFRα+成纤维细胞不同。

CSMD1+成纤维细胞：富集于纤维化区域，与TGF-β1、CTHRC1等促纤维化分子共定位。

CD248+成纤维细胞：存在于低炎症区域，与MGP（基质Gla蛋白，已知抗纤维化因子）相关。

| 总结与讨论

本研究通过跨物种、多组学的方法，系统揭示了肺纤维化进程中成纤维细胞异质性及微环境调控网络，为开发靶向抗纤维化疗法提供了重要理论依据和候选分子。

研究意义与创新点

首次系统解析纤维化消退机制：通过多组学整合，揭示了成纤维细胞亚型在时空动态中的核心作用。

转化医学突破：发现PI16和SERPINE2作为调控纤维化的关键分子，为药物开发提供新靶点。

临床相关性：在人类IPF中验证了小鼠模型发现的生物学特征，增强了研究结果的普适性。

附：本文中PCF空间单细胞蛋白组检测的抗体列表

华盈生物空间多模态研究体系

PCF空间单细胞蛋白组成像示例

| 相关文献

Guo JL, Griffin M, Yoon JK, Lopez DM, Zhu Y, Lu JM, Mikos G, Parker JBL, Mascharak S, Brenac C, Guardino NJ, Abbas DB, Li DJ, Valencia C, Liang NE, Januszyk M, Chang HY, Wan DC, Desai TJ, Longaker MT. Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs. Nature. 2025. doi: 10.1038/s41586-025-08727-3. Online ahead of print.

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