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Mol Cancer (IF:27.7)|空间多组学揭示三级淋巴结构定位的成纤维细胞亚型与肿瘤免疫治疗反应显著相关

Mol Cancer (IF:27.7)|空间多组学揭示三级淋巴结构定位的成纤维细胞亚型与肿瘤免疫治疗反应显著相关

  • 分类:华盈视角
  • 作者:老纪
  • 来源:空单蛋公众号

【概要描述】探秘头颈癌CAF亚型,解锁免疫治疗新线索!

Mol Cancer (IF:27.7)|空间多组学揭示三级淋巴结构定位的成纤维细胞亚型与肿瘤免疫治疗反应显著相关

【概要描述】探秘头颈癌CAF亚型,解锁免疫治疗新线索!

  • 分类:华盈视角
  • 作者:老纪
  • 来源:空单蛋公众号
  • 发布时间:2025-01-24 16:33
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在肿瘤微环境中,肿瘤相关成纤维细胞(CAF)具有多种功能,如调节肿瘤免疫,既可能促进肿瘤生长,也可能在特定条件下支持抗肿瘤免疫。通过对CAF的研究,有助于深入理解肿瘤发生发展机制,为癌症治疗提供新靶点和策略,改善患者预后,因此在肿瘤学领域具有不可忽视的重要地位。近期发表在Molecular Cancer(IF:27.7)期刊上一篇题名为“Single cell and spatial analysis of immunehot and immune-cold tumours identifies fibroblast subtypes associated with distinct immunological niches and positive immunotherapy response”的研究通过单细胞测序(scRNA-seq空间转录组(VisiumPhenocycler-FusionPCF)空间单细胞蛋白组分析,研究了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中CAFs的表型,发现了与不同免疫微环境相关的成纤维细胞亚型,为癌症免疫治疗提供了新的见解。

|   研究设计

scRNA-seq:分析了7例HPV+HNSCC(免疫热)和3例HPV- HNSCC(免疫冷)患者样本以及7例正常组织样本。整合了公共数据库,最终分析了24例患者的大约16万个单细胞(13HPV+;11HPV-;7normal)。

Visium空间转录组和PCF空间单细胞蛋白组:上述10例HNSCC患者的FFPE样本。

 |   主要研究结果

1、成纤维细胞亚型分析

scRNA-seq分析揭示了主要有6种成纤维细胞亚型:myCAFPOSTN, MMP11, ACTA2)、iCAFIL11, IL6, CXCL8, CXCL1, CXCL5)、proto-CAF(低表达myCAF/iCAF基因)、PI16+ADH1B+FRC-like(成纤维网状细胞,CCL19, CCL21,VCAM1, RBP5, SPIB)。

差异分析表明3种CAF类型成纤维细胞亚型在肿瘤组织中显著高于正常组织。依据淋巴细胞的数量将所有样本分为免疫热和免疫冷两个组别,差异分析显示了只有FRC-like亚型在免疫热样本中富集,而免疫冷样本主要富集iCAF和myCAF。

深入分析这些成纤维细胞亚型的基因表达特征,确定了在不同亚型中具有不同的信号通路的激活。尤其是分析细胞因子相关的基因表达谱,结果发现了FRC-like亚型表达的细胞因子主要和淋巴细胞征募有关,而iCAF表达的细胞因子主要与髓系细胞和颗粒细胞的征募和活性有关。这表明FRC-like和iCAF可能和不同类型的免疫细胞产生互作,位于不同的免疫nich中。

2、成纤维细胞亚型的空间互作分析

为了验证和更深入的理解scRNA-seq的结果,研究者通过Visium空间转录组和PCF空间单细胞蛋白组分析了肿瘤组织中这些成纤维细胞亚型的空间分布及与其他免疫细胞的互作关系。

首先对Visium空间转录组的spot进行反卷积分析,发现了FRC-like亚型富集的区域中富含B细胞和CD4+T细胞,而iCAF亚型邻近单核细胞和中性粒细胞等髓系细胞。

为了在单细胞分辨率下确定spot对应区域真实的细胞类型,研究者通过PCF空间单细胞蛋白组检测了15种蛋白,注释了关键的细胞亚型。结果发现了FRC-like亚型富集的spot区域中PDPN+CD31-成纤维细胞主要邻近CD20+B细胞、CD4+T细胞和CD21+滤泡树突状细胞等。很明显这些细胞聚集的区域为三级淋巴结构(TLS)。这说明了FRC-like亚型位于TLS中。而iCAF亚型富集的spot区域内PDPN+CD31-成纤维细胞主要邻近MPO+中性粒细胞、CD68+巨噬细胞和CD14+单核细胞

之后研究者对空间转录组进行了配受体分析,揭示了炎症单核细胞可以分泌IL-1β和TNF-α激活经典NF-κB信号通路调控iCAF,而FRC-like与TLS中的CD4+T细胞和B细胞相关,受到淋巴毒素信号激活的非经典NF-κB信号通路的调控。

3、Pan-cancer分析成纤维细胞

最后研究者分析了在其他癌症中成纤维细胞亚型的保守性特征。通过分析HNSCC、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌和胰腺癌7种类型肿瘤数据,构建了乏癌的成纤维细胞图谱(PCFA),发现了保守和肿瘤类型特异的成纤维细胞表型。例如在正常组织中保守的PI16+亚型和stress-response亚型,以及一些肿瘤特异的亚型如乳腺癌中的CXCL8+亚型和结直肠/胃癌中的F3+/ADAMDEC1+亚型等。

分析结果显示了存在保守和半保守的炎症成纤维细胞表型。HNSCC中的iCAF(IL11+CAF)在胃肠道肿瘤中常见,与胰腺和乳腺癌中的iCAF(IGF1+ CAF)转录特征不同,且更具炎症性。

FRC-like亚型在HNSCC中居多,但在所有癌症类型中均有低频率存在。由于FRC-like定位于三级淋巴结构,因此FRC-like 亚型或许与免疫治疗响应有关。于是研究者分析了免疫治疗前的样本,发现了FRC-like 亚型与免疫治疗阳性反应显著相关。

|   总结与讨论

CAF在不同类型肿瘤中存在显著异质性,这些异质性对癌症治疗产生多方面影响。在免疫调节方面,如在HNSCC中,FRC-like CAF在免疫热肿瘤中富集且与免疫治疗阳性反应相关,可通过非经典NF-κB信号通路与免疫细胞相互作用促进抗肿瘤免疫;而iCAF在免疫冷肿瘤中相对较多,其通过经典NF-κB信号通路与炎症单核细胞等相关,可能促进肿瘤免疫逃逸,这使得免疫治疗需考虑CAF亚型差异来制定策略。在肿瘤微环境塑造上,不同亚型的CAF表达不同的细胞因子和细胞外基质成分,myCAF表达大量ECM基因,会影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力,治疗时需针对特定CAF亚型改变的微环境进行干预。总之,CAF的异质性要求癌症治疗更加精准化和个性化,充分考虑不同亚型的特点来选择合适的治疗方法和靶点。

附:本研究中PCF空间单细胞蛋白组检测的抗体列表

| PCF空间单细胞蛋白组学优势

|   相关文献

Jenkins BH, Tracy I, Rodrigues MFSD, Smith MJL, Martinez BR, Edmond M et al.Single cell and spatial analysis of immune-hot and immune-cold tumours identifies fibroblast subtypes associated with distinct immunological niches and positive immunotherapy response.Mol Cancer. 2025;24(1):3.

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