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Immunity | 三级淋巴结构的细胞互作揭示汗腺炎发病新机制
- 分类:华盈视角
- 作者:华盈生物
- 来源:空单蛋公众号
【概要描述】近期来自纽约大学的研究团队在《Immunity》发表了题为“Skin immune-mesenchymal interplay within tertiary lymphoid structures promotes autoimmunepathogenesis in hidradenitis suppurativa”的研究。本研究通过单细胞测序、PCF空间单细胞蛋白组(原CODEX)等技术分析了化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa,HS)中三级淋巴结构的细胞组成以及免疫细胞在HS中的作用机制,为后续治疗策略的开发提供了理论基础。
Immunity | 三级淋巴结构的细胞互作揭示汗腺炎发病新机制
【概要描述】近期来自纽约大学的研究团队在《Immunity》发表了题为“Skin immune-mesenchymal interplay within tertiary lymphoid structures promotes autoimmunepathogenesis in hidradenitis suppurativa”的研究。本研究通过单细胞测序、PCF空间单细胞蛋白组(原CODEX)等技术分析了化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa,HS)中三级淋巴结构的细胞组成以及免疫细胞在HS中的作用机制,为后续治疗策略的开发提供了理论基础。
- 分类:华盈视角
- 作者:华盈生物
- 来源:空单蛋公众号
- 发布时间:2025-01-14 14:55
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在机体的免疫防御系统中,三级淋巴结构(TLSs)是关键的组成部分,其中的免疫细胞已经逐渐成为医学研究的焦点。TLSs并非传统的淋巴器官,但却在众多疾病中扮演着不可或缺的角色,其中免疫细胞展现出的独特行为,往往是疾病发展的根本所在。但TLSs在机体中分布广泛且异质性极高,这使得针对TLSs的研究难以开展。
近期来自纽约大学的研究团队在《Immunity》发表了题为“Skin immune-mesenchymal interplay within tertiary lymphoid structures promotes autoimmunepathogenesis in hidradenitis suppurativa”的研究。本研究通过单细胞测序、PCF空间单细胞蛋白组(原CODEX)等技术分析了化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa,HS)中三级淋巴结构的细胞组成以及免疫细胞在HS中的作用机制,为后续治疗策略的开发提供了理论基础。
01 免疫细胞在病变HS中的增殖与分布
化脓性汗腺炎病变区域存在深入真皮层的异常上皮管状区域,其附近分布大量免疫细胞聚集而成的TLSs,同时呈现出明显的T细胞和B细胞分区(图1A-B)。研究人员分析了增殖的淋巴细胞的空间位置,有趣的是增殖的T细胞(CD3+Ki67+)和B细胞(CD19+Ki67+)仅存在于TLSs中,在血管周围浸润或非特异性区域比例很低(图1C),这表明增殖的免疫细胞可能与TLSs的生成相关。研究人员进一步通过单细胞测序对HS病变样本和正常皮肤样本进行分析,结果显示在HS皮肤中多种免疫细胞显著增加,其中B细胞和浆细胞尤为明显(图1D-F)。这个结果也证明了慢性皮肤病中存在着活跃的免疫细胞扩增的现象。
图1 HS病变皮肤中存在广泛免疫细胞扩增
02 T细胞亚群在HS病变中的作用
机体中的免疫细胞通常包含多种类型,研究人员通过scRNA-seq对T细胞亚型进行深入分析。结果显示在HS病变皮肤中IL-12+Tfh增加,同时空间转录组的结果表明其主要在免疫聚集体中富集(图2A-D)。在正常皮肤中,Treg主要定位于毛囊附近,但在HS病变中,伴随着毛囊因疾病进展而减少,Treg细胞主要定位于上皮管状附近的TLSs中,此外,部分Treg细胞还表达IL-17A,且其分泌的抑制性细胞因子显著减少,这证明其抑制功能受损,可能向致病性Th17细胞转化(图2E-F)。最后研究人员通过scTCR-seq分析了T细胞的克隆型,许多高表达IFNG、IL-17A或两者共表达的克隆也包含增殖细胞,且部分克隆呈现出组织驻留记忆的特征(图2G-H)。这些T细胞亚群的功能变化共同促进了HS的发病进程。
图2 HS病变中T细胞存在高度异质性
03 B细胞亚群在HS病变中的作用
空间分析结果显示,B细胞(CD19+)和浆细胞(CD38+)在HS病变中主要富集在网状真皮和管状区域附近,而在表皮附近较少。同时在TLSs中B细胞和浆细胞也表现出了特殊的空间位置,其中浆细胞主要位于TLS周边,而B细胞主要位于中心区域(图3A)。且浆母细胞(CD38+Ki67+)仅存在于TLSs内,血管周围的浆细胞不增殖(图3B)。这个结果表明TLSs是B细胞和浆细胞增殖的关键部位。单细胞测序结果显示,HS病变中的B细胞以记忆B细胞为主,同时存在少量调节性B细胞。BCR克隆性分析结果也表明在病变皮肤中存在大量扩增的BCR克隆,且部分浆细胞可能出现全身循环的现象。因此研究人员进一步确定了浆细胞产生的抗体类型,其中IgG1是主要产生的抗体类型(图3C-E)。研究人员通过空间分析对组织中IgG的分布情况进行了描绘,正常皮肤中仅有微量IgG,而HS病变组织中广泛存在IgG。与此同时研究人员使用了PhenoCycler-Fusion(原CODEX)对HS病变组织进行了分析,发现中性粒细胞浸润的管状区域被大量浆细胞包围,而没有中性粒细胞浸润的区域附近几乎没有浆细胞(图3F-G)。这表明HS管状区域附近的浆细胞和中性粒细胞之间可能存在协调反映。这一发现证明了HS具有自身免疫发病机制。
图3 HS病变中B细胞存在高度异质性
04 成纤维细胞与免疫细胞的互作促进淋巴细胞的聚集
为了探究HS病变皮肤中间充质细胞的功能,研究人员进一步分析了真皮成纤维细胞的功能。单细胞测序显示成纤维细胞主要有4个不同亚群,其中CXCL13和CCL19高表达的亚群在病变皮肤中显著增加。拟时序分析显示CXCL13hi亚群可能起源于网状成纤维细胞,CCL19hi亚群可能源于乳头成纤维细胞(图4A-C)。这表明皮肤成纤维细胞在HS中可能发生了病理转变。成纤维细胞与免疫细胞的互作一直是疾病研究的热点,在这里研究人员也关注了免疫细胞与成纤维细胞互作,体外实验表明,HS病变皮肤成纤维细胞可以响应免疫细胞因子(如TNF-α、IL-1β等)上调CXCL13和CCL19的表达(图4D-E),进一步的研究发现,CXCL13和CCL19可以促进淋巴细胞的聚集,且阻断CXCL13和CCL19会显著抑制淋巴细胞的聚集(图4F-G)。免疫细胞与成纤维细胞的反馈调节不仅解释了成纤维细胞在TLSs形成中的关键作用,同时也提示我们阻断免疫细胞因子可能作为HS的治疗策略。
图4 HS病变中的细胞反馈互作机制
总结与讨论
三级淋巴结构在皮肤乃至多种疾病中发挥重要作用,本文研究人员采用空间分析解析了化脓性汗腺炎中TLSs的形成原因以及其中所包含的免疫细胞的功能差异。最后发现了成纤维细胞与免疫细胞形成的“反馈环”,从而解释了淋巴细胞富集的原因。空间组学为细胞通讯和细胞分布提供了最直接的证据,为后续进一步研究以及治疗策略的开发奠定了坚实的基础。
PhenoCycler-Fusion在三级淋巴结构研究中的应用示例
1、 天疱疮患者慢性水疱三级淋巴结构研究(Han D, et al. J Clin Invest. 2023.) 本研究采用PhenoCycler-Fusion对慢性水疱的皮肤组织进行了41种蛋白质的标记,发现CXCL13+CD4+T细胞与Tregs在空间上相邻,Tregs直接与CXCL13+CD4+T细胞接触,并通过IL-2消耗和TGF-β刺激增加CD4+T细胞的CXCL13产生(图5A-D)。为理解天疱疮的病理机制提供了重要见解。
图5 PCF识别天疱疮TLS中细胞互作
2、 头颈鳞癌患者肿瘤组织三级淋巴结构研究(Weed DT, et al. Cancer Res. 2023) 本研究采用PhenoCycler-Fusion对头颈鳞癌患者的肿瘤样本进行了30种蛋白质的标记,在肿瘤微环境中识别出了2种不同的三级淋巴结构:TLS1和TLS2(图6)。其中TLS1与术后复发风险降低相关,同时其中所包含的CD31+CD38+浆细胞与抗肿瘤免疫相关,为肿瘤预后和治疗提供了研究方向。
图6 PCF描绘头颈鳞癌的TLS异质性
相关文献
1)Yu WW, Barrett JNP, Tong J, et al. Skin immune-mesenchymal interplay within tertiarylymphoid structures promotes autoimmunepathogenesis in hidradenitis suppurativa. Immunity. 2024;57(12):2827-2842.e5.
2)Han D, Lee AY, Kim T, et al.Microenvironmental network of clonal CXCL13+CD4+ T cells and Tregs in pemphigus chronic blisters. J Clin Invest. 2023;133(23):e166357.
3)Weed DT, Zilio S, McGee C, et al.The Tumor Immune Microenvironment Architecture Correlates with Risk of Recurrence in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cancer Res. 2023;83(23):3886-3900.

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