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Cell Research(IF: 28.2)发表最新成果:明星神经分子Tau蛋白竟是糖皮质激素诱导骨质疏松的直接作用靶点

Cell Research(IF: 28.2)发表最新成果:明星神经分子Tau蛋白竟是糖皮质激素诱导骨质疏松的直接作用靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:岳影
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】本研究发现高剂量GCs通过Tau招募TTBK1激酶使其在Ser422位点磷酸化,进而激活转录因子NF-κB p50,最终增强破骨细胞生成。为深入理解GCs不良反应的分子机制奠定了重要的理论基础。

Cell Research(IF: 28.2)发表最新成果:明星神经分子Tau蛋白竟是糖皮质激素诱导骨质疏松的直接作用靶点

【概要描述】本研究发现高剂量GCs通过Tau招募TTBK1激酶使其在Ser422位点磷酸化,进而激活转录因子NF-κB p50,最终增强破骨细胞生成。为深入理解GCs不良反应的分子机制奠定了重要的理论基础。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:岳影
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2025-01-07 16:09
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糖皮质激素(GCs)是常用的抗炎和免疫抑制药物,但长期使用会带来多种副作用,其中糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIO)最为常见。GIO的发病机制复杂,涉及骨吸收增加和骨形成减少,其潜在机制受局部和全身因素的复杂网络调控,现阶段临床上仍缺乏行之有效的治疗策略,因此,迫切需要探索与高剂量和长期使用糖皮质激素相关的不良反应背后的机制。

近日,耶鲁大学医学院的研究团队在《Cell Research》(IF = 28.2)上发表了题为“Tau is a receptor with low affinity for glucocorticoids and is required for glucocorticoid-induced bone loss”的文章。研究发现Tau是GCs的低亲和力受体,在GIO中起关键作用,为减轻GCs相关不良反应提供了潜在策略。

|   01、Tau是糖皮质激素的低亲和力受体

为探究糖皮质激素的受体蛋白,研究人员利用20K人类蛋白组芯片筛选了高、低剂量地塞米松的直接结合蛋白。实验结果显示,地塞米松与GR和GPR97这两种已知受体具有高度亲和力,此外相比低剂量地塞米松,20K人类蛋白组芯片鉴定出了与高剂量地塞米松选择性结合的8种蛋白,其中Tau是可能的结合蛋白之一(图1a-c)。进一步,研究人员利用DARTS技术鉴定高剂量地塞米松在Raw264.7巨噬细胞中的结合蛋白,结果显示地塞米松能够增强Tau对蛋白酶水解的抗性(图1d-f)。随后的DARTS+WB、SPR和分子对接等实验结果证实了地塞米松和Tau之间的直接相互作用(图1g-j)。以上结果表明,Tau作为从前未识别的低亲和力受体,能够与高剂量糖皮质激素结合。

图1 Tau是糖皮质激素的低亲和力受体

|   02、高剂量地塞米松通过Tau诱导骨吸收

在胶原诱导性关节炎(CIA)模型中,Tau缺失会减少炎症,且不影响地塞米松的抗炎作用;地塞米松会诱导野生型和GR -/- 小鼠骨丢失,但不诱导Tau -/- 小鼠骨丢失,表明Tau介导地塞米松诱导的骨吸收(图2a)。

在GIO模型中,地塞米松显著降低野生型小鼠骨量,增加破骨细胞数量,而Tau缺失可消除这些影响,说明Tau在高剂量地塞米松诱导的骨吸收中起关键作用,且GIO主要源于Tau介导的破骨细胞活性增强和骨吸收增加(图2b)。

体外实验中,高剂量地塞米松增强野生型和GR -/- 小鼠骨髓单核细胞的破骨细胞生成,但不增强 Tau -/- 小鼠的破骨细胞生成,表明Tau对高剂量地塞米松介导的破骨细胞生成是必需的(图2c)。

图2 Tau在GCs诱导的骨吸收中的作用

|   03、Tau介导破骨细胞生成的机制

接下来,研究人员探索了高剂量地塞米松通过Tau介导破骨细胞生成的机制,研究发现高剂量地塞米松优先磷酸化Tau残基Ser422(图3a),化学蛋白质组学分析鉴定了在Ser422处负责Tau磷酸化的激酶是TTBK1(图3b-c)。共聚焦显微镜成像和免疫共沉淀揭示了高剂量地塞米松触发了TTBK1激酶向Tau的募集,导致Tau在残基Ser 422处的磷酸化(图3d-e)。进一步的实验确定了NF-κB p105/p50是其下游转录因子,高剂量地塞米松通过磷酸化Tau以激活转录因子p50,最终促进破骨细胞的生成(图3f-h)。

图3 Tau介导破骨细胞生成的机制

|   04、TRx0237对GIO的治疗作用

基于Tau在Ser422磷酸化在破骨细胞生长中的关键作用,研究者探究了其作为GIO治疗靶点的可能性。通过对FDA批准药物库的筛选,研究者发现了TRx0237可以有效抑制地塞米松诱导的Tau-Ser422磷酸化。体内实验也证实了TRx0237能够有效对抗地塞米松引起的骨丢失。最后,研究者联合使用地塞米松和TRx0237治疗CIA小鼠,发现二者联用在保持了原有抗炎作用的同时,还避免了地塞米松依赖的Tau磷酸化所带来的不良作用,展现出了良好的临床应用前景。

图4 TRx0237对GIO的治疗作用

|   总结与讨论

本研究首次发现了Tau是GCs的低亲和力受体并且对于GIO具有关键作用。进一步的机制研究发现,高剂量GCs通过Tau招募TTBK1激酶使其在Ser422位点磷酸化,进而激活转录因子NF-κB p50,最终增强破骨细胞生成,从而导致GIO的发生。本研究为深入理解GCs不良反应的分子机制奠定了重要的理论基础,GCs/Tau通路的发现也为未来的研究提供了重要线索,同时为缓解GCs所导致的GIO提供了新的治疗手段,在临床治疗中具有巨大应用潜力。

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5)小分子钓靶(非标记法):DARTS /Lip-MS/ CETSA

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7)药物调控通路筛选:磷酸化抗体芯片/磷酸化蛋白组

8SPR表面等离子共振(分子动力学)

9)-靶结合位点分析(高分辨质谱/分子对接)

10)PET-CT与药物分布小动物活体成像

11)天然产物化合物库筛选

|   相关文献

Fu W, Chen M, Wang K, et al.Tau is a receptor with low affinity for glucocorticoids and is required for glucocorticoid-induced bone loss.Cell Res. 2025;35(1):23-44. doi:10.1038/s41422-024-01016-0

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发布时间:2023-06-09 17:38:30
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