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代谢物+靶点:国家生物医学分析中心满江红/周涛团队Cancer Discovery发文揭示天然代谢物促肿瘤的新机制

代谢物+靶点:国家生物医学分析中心满江红/周涛团队Cancer Discovery发文揭示天然代谢物促肿瘤的新机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:岳影
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】国家生物医学分析中心南湖实验室满江红/周涛团队揭示天然代谢物磷酸肌酸调控肿瘤进展新机制

代谢物+靶点:国家生物医学分析中心满江红/周涛团队Cancer Discovery发文揭示天然代谢物促肿瘤的新机制

【概要描述】国家生物医学分析中心南湖实验室满江红/周涛团队揭示天然代谢物磷酸肌酸调控肿瘤进展新机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:岳影
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-09-05 12:28
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胶质母细胞瘤(GBM),作为最常见且高度致命的恶性脑肿瘤,患者的平均生存期约为14个月。尽管目前在综合治疗和支持治疗等方面取得了诸多进展,但总体预后仍然不佳,长期生存率很低。磷酸肌酸(Phosphocreatine, PCr)是一种天然代谢物,除了在细胞能量代谢中扮演着至关重要的角色外,越来越多的研究表明了PCr具有其他调解作用,特别是促进肿瘤转移。但是目前PCr在促肿瘤方面的机制还不是很清楚。来自国家生物医学分析中心南湖实验室满江红/周涛团队在Cancer Discovery(IF=29.7)发表了题为“Phosphocreatine promotes epigenetic reprogramming to facilitate glioblastoma growth through stabilizing BRD2”的文章,该研究发现胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)提升PCr的产生,促进肿瘤细胞生长。机制上,增加的PCr是由于其肌酸激酶(CK)被转录激活导致的,PCr可以靶向结合染色质调控因子BRD2,抑制其泛素化,从而促进GSCs表观遗传重编程,加速GBM进展。该研究为深入理解GSCs的代谢特性以及GBM的临床治疗提供了新思路。

|   01、胶质母细胞瘤中的PCr水平增加

研究人员利用LC-MS和ELISA对临床GBM患者样本中的PCr水平进行了定量分析,结果显示GBM中PCr水平升高(图1A)。在GBM异种移植模型小鼠体内,进一步发现是胶质母细胞瘤干细胞GSCs中PCr的表达更高(图1B)。随后,利用单细胞测序和TCGA数据集分析,并通过WB和IF等实验验证,发现PCr的代谢酶肌酸激酶同工酶CKB在GBM肿瘤细胞中高表达(图1C)。结合在GSCs中敲除CKB的实验结果,表明GSCs通过上调CKB的表达而产生高水平的PCr(图1D)。进一步探究GSCs中CKB表达增加的机制,发现GSCs中的转录因子ZEB1结合CKB启动子区域,从而增强了GSCs中CKB的转录。敲除实验和荧光素酶报告基因结果显示,ZEB1与其共激活因子KAT2B相互作用,促进GSCs中CKB的转录激活(图1E)。

图1 胶质母细胞瘤中的PCr水平增加

|   02、PCr促进GSCs增殖和GBM生长

研究人员进一步探究PCr对GSCs维持和GBM进程的潜在影响。生物发光成像结果显示,在原位GBM异种移植小鼠模型中,CKB基因的缺失,降低了PCr水平,抑制了GSCs的增殖和GBM生长,并且有效延长了小鼠生存期(图2A-B)。使用环肌酸(cCr)阻断PCr的生成能够抑制GSCs的维持和增殖,显著抑制小鼠体内肿瘤细胞的生长并延长生存期,而在补充PCr后,能够恢复GSCs的生长和增殖(图2C-D)。这些结果表明,抑制PCr的生物合成,可以有效地控制GBM发展进程。

图2 PCr促进GSCs增殖和GBM生长

|   03、PCr 直接结合BRD2促进GBM进展

为了探究PCr对GBM的调控机制,研究人员采用pull down+MS技术对GSCs细胞中与PCr相互作用的蛋白进行了鉴定(图3A-C)。他们评估并分析了两个GSCs细胞系中PCr潜在的结合蛋白,并通过分子对接SPR实验进行验证,首次发现了PCr与BET蛋白家族成员BRD2直接结合(图3D-E),并抑制BRD2与E3泛素连接酶SPOP之间的相互作用,从而抑制BRD2的降解,促进BRD2介导的染色质调控事件,最终促进GSCs增殖和GBM生长。

图3 PCr 直接结合BRD2促进GBM进展

|   04、抑制PCr的生物合成可能是GBM临床治疗新策略

通过ChIP-seq和RNA-seq进一步探索BRD2对GSCs基因转录的调控,发现PCr与BRD2的相互作用能够促进GSCs的转录激活和细胞增殖(图4A)。功能性实验结果证实,使用环肌酸cCr阻断GSCs中PCr的生物合成,BRD2的转录激活作用减弱(图4B)。此外,研究人员发现,与单独使用BRD2抑制剂JQ1相比,联合应用环肌酸cCr和JQ1对GBM肿瘤的抑制作用更为显著,并且能够显著延长模型小鼠生存期(图4C-D)。以上结果表明,抑制内源性代谢物PCr生成的环肌酸cCr有望成为治疗GBM的一种新型药物。

图4  抑制PCr的生物合成可能是GBM临床治疗新策略

|   总结与讨论

本研究发现ZEB1/KAT2B复合物通过促进CKB的转录,导致GSCs中PCr高表达。研究人员利用pull down+MS技术在GSCs中筛选PCr的靶向结合蛋白,同时采用SPR和分子对接方法进行验证。最终揭示了PCr体内的新机制,即通过靶向结合BRD2,抑制其降解,对GSCs进行表观遗传重编程,最终加速GBM进展的作用机制。

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9) -靶结合位点分析(高分辨质谱/分子对接)

10) PET-CT与药物分布小动物活体成像

11)天然产物化合物库筛选

|   相关文献

Chen L, Qi Q, Jiang X, et al. Phosphocreatine Promotes Epigenetic Reprogramming to Facilitate Glioblastoma Growth Through Stabilizing BRD2. Cancer Discov. 2024;14(8):1547-1565.

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