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Cancer Cell|上海市肺科医院联合多家机构揭示新的KRAS G12D抑制剂的治疗效果

Cancer Cell|上海市肺科医院联合多家机构揭示新的KRAS G12D抑制剂的治疗效果

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小鱼
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】上海市肺科医院联合多家机构提出首个临床上对KRAS G12D有治疗效果的特异性靶向抑制剂HRS-4642,为KRAS G12D 突变癌症患者提供了潜在的新型疗法。

Cancer Cell|上海市肺科医院联合多家机构揭示新的KRAS G12D抑制剂的治疗效果

【概要描述】上海市肺科医院联合多家机构提出首个临床上对KRAS G12D有治疗效果的特异性靶向抑制剂HRS-4642,为KRAS G12D 突变癌症患者提供了潜在的新型疗法。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小鱼
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-07-05 12:14
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KRAS G12D是胰腺癌和结直肠癌中最常见的KRAS突变亚型,也是肺腺癌中第二常见的突变亚型。与 KRAS G12C 癌蛋白不同,KRAS G12D 缺乏靠近 switch-Ⅱ 结合口袋的活性残基,导致共价抑制剂的开发受限,且KRAS G12D抑制剂的研发也面临着患者的耐受反应这一挑战,所以临床上 KRAS G12D 仍缺乏有效的靶向治疗策略。来自上海市肺科医院任胜祥团队领衔的多家合作单位在Cancer Cell上发表题为“Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer”的文章。提出了首个临床上对KRAS G12D有治疗效果的特异性靶向抑制剂HRS-4642,同时发现HRS-4642与蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合使用可以增强对肿瘤的治疗效果,从而为缺乏有效治疗的 KRAS G12D 突变癌症患者提供了潜在的新型治疗策略。

|   01、HRS-4642是一种有效且高选择性的 KRAS G12D 抑制剂

研究人员首先研发了一款高亲和力非共价的KRAS G12D抑制剂HRS-4642。接着采用SPR实验确认了HRS-4642与 KRAS G12D的特异性结合,结果表明二者之间的亲和力是KRAS G12C的21倍,是野生型KRAS蛋白的17倍(图1A-B)。且通过结合抑制实验发现,HRS-4642选择性抑制KRAS G12DSOS1RAF1结合,发挥双重阻滞作用,进而抑制下游MEK-ERK信号通路。以上研究结果表明 HRS-4642 是一种有效且高选择性的 KRAS G12D 抑制剂。

图1 HRS-4642是一种有效且高选择性的 KRAS G12D 抑制剂

|   02、HRS-4642 抑制 KRAS G12D突变的肿瘤生长并发挥抗肿瘤功效

为了评估 HRS-4642 的治疗效果,研究人员进行了体内实验,构建了异种移植肿瘤模型,实验结果表明HRS-4642以剂量依赖性方式显著抑制携带KRAS G12D的肿瘤生长,且具有较好的药代动力学与药效学特征。同时在I期临床研究中也证实了HRS-4642的治疗效果。

图2 HRS-4642 抑制 KRAS G12D中的肿瘤生长并发挥抗肿瘤功效

|   03、体外全基因组CRISPR-Cas9筛选描绘HRS-4642的致敏耐受图谱

为了确定 HRS-4642 的关键致敏和耐受特征,研究人员进行了全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选,分析了 Cas9 稳定表达细胞中与 HRS-4642 致敏和抗性有关的基因和通路,对筛选到的数据进行富集分析发现,蛋白酶体可以作为HRS-4642的致敏靶点。同时,对TCGA数据进行分析也发现,蛋白酶体signature低表达与泛癌、肺腺癌及胰腺癌的生存相关。

图3 体外全基因组CRISPR-Cas9筛选描绘HRS-4642的致敏耐受图谱

|   04、蛋白酶体抑制剂卡非佐米与 HRS4642 协同作用治疗KRAS G12D突变实体瘤

为了探究 HRS-4642 与蛋白酶体抑制剂卡非佐米 (carfilzomib) 之间的潜在协同作用,研究人员通过体内外联合给药实验发现,在体外二者协同作用可以降低KRAS G12D突变肿瘤的细胞活力,同时通过靶向蛋白酶体提高HRS-4642在体内的抗肿瘤功效。接下来研究人员通过RNA-seq与蛋白质谱等手段,发现HRS-4642与卡非佐米联合治疗可以通过下调Notch4信号通路及上调IFNα信号通路发挥协同抗肿瘤作用。最后,研究团队通过流式细胞术等方法还发现,HRS-4642与卡非佐米联合给药可以显著促进具有抗肿瘤特性的免疫细胞的浸润和激活,同时有效地重塑肿瘤微环境,为KRAS G12D肿瘤的靶向治疗提供了理论基础。

图4 蛋白酶体抑制剂卡非佐米与 HRS4642 协同作用治疗KRAS G12D突变实体瘤

|   总结与讨论

本文首先研发了一款高亲和力非共价的KRAS G12D抑制剂HRS-4642,利用SPR实验确认了HRS-4642与 KRAS G12D的特异性结合。进一步的研究发现该抑制剂在体外和体内均表现出对 KRAS G12D 突变癌症的强大治疗功效,且全基因组 CRISPR-Cas9 筛选阐明了 HRS-4642 的致敏和抗性谱。本研究发现了蛋白酶体抑制剂卡非佐米与HRS-4642联合使用,可以有效地重塑肿瘤微环境,提高HRS-4642的体内抗肿瘤功效,为KRAS G12D 突变癌症患者提供了潜在的新型疗法。

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|   相关文献

Zhou Caicun, Li Chongyang, Luo Libo et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer[J] Cancer Cell, 2024

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