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屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—下

屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—下

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究既广又深,涉及多种活性化合物筛选技术靶点筛选技术为中医药研究提供前沿思路

屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—下

【概要描述】北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究既广又深,涉及多种活性化合物筛选技术靶点筛选技术为中医药研究提供前沿思路

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-06-12 13:51
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中药活性成分筛选及活性成分靶点机制一直是中医药研究中的难点,北京大学屠鹏飞/曾克武团队深耕于中药机制研究领域,在这一领域取得了显著的成就。团队依托于北京大学药学院的科研平台,利用现代科学技术,深入挖掘中药中的活性成分,并探究这些成分在分子和细胞层面的作用机制。疾病方向涉及糖尿病并发症等。为中药现代化和国际化做出了重要贡献。他们的工作展示了如何将传统中药与现代生物医学相结合,发现和验证新的药物作用机制,为中药活性成分的研究和应用开辟了新的道路。

团队的研究成果已在多个国际知名学术期刊上发表,如《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《ACS central science》和《Acta pharmaceutica Sinica. B》等,这些论文不仅展示了他们在中药活性成分靶点研究方面的深入理解,也体现了他们在转化医学和药物开发方面的前瞻性思维。通过这些工作,屠鹏飞/曾克武团队正在推动中药现代化进程,并为全球患者提供新的治疗选择。

本文以时间顺序继续为大家系统性展示文章思路,供大家学习。

|   01、药物(cucurbitacin B)— 靶点(IGF2BP1)

2022年8月屠鹏飞/曾克武团队在ACS Cent Sci.上发表题为“Allosteric Regulation of IGF2BP1 as a Novel Strategy for the Activation of Tumor Immune Microenvironment”的文章, 本研究揭示了IGF2BP1作为N6-甲基腺苷酸(m6A)阅读蛋白,在调控肿瘤免疫微环境(TIME)中的新作用。研究发现,IGF2BP1的敲低能够诱导癌细胞凋亡。通过HSPR及细胞实验筛选,研究者确定了一种小分子化合物Cucurbitacin B,它能够直接靶向IGF2BP1的特定位点Cys253,并以变构效应阻断IGF2BP1对m6A mRNA靶标的识别,体内实验表明,CuB通过诱导凋亡和招募免疫细胞到肿瘤微环境以及阻断PD-L1表达,展现出明显的抗HCC效果。这表明IGF2BP1可以作为抗癌治疗的一个新颖的药理学变构靶标,通过调节TIME发挥作用。

|   02、药物(Eupalinolide B)— 靶点(USP7)

2022年8月屠鹏飞/曾克武团队在Sci Adv.上发表题为“Neuroinflammation inhibition by small-molecule targeting USP7 noncatalytic domain for neurodegenerative disease therapy”的文章, 本研究揭示了一种名为Eupalinolide B (EB)的天然小分子化合物的功能,通过HuProt™人类蛋白质组芯片筛选结合蛋白,研究发现Eupalinolide B能够靶向作用于非催化性HUBL结构域的去泛素化酶USP7。通过晶体共生结构分析,研究者们发现了USP7中一个先前未知的共价变构位点Cys576,Eupalinolide B可通过特异性修饰该位点,变构抑制USP7,进而促进Keap1的泛素依赖性降解。Keap1功能丧失进一步导致Nrf2依赖的转录激活,激活抗神经炎症基因在小胶质细胞中的表达。在体内,EB通过药理学抑制USP7减弱小胶质细胞的激活和神经元损伤,显著改善了痴呆和帕金森病小鼠模型的行为缺陷。这些发现为神经退行性疾病治疗提供了新的方向。

|   03、药物(Bufalin)— 靶点(E2F2)

2022年12月屠鹏飞/曾克武团队在EBioMedicine上发表题为“Atypical E3 ligase ZFP91 promotes small-molecule-induced E2F2 transcription factor degradation for cancer therapy”的论文,本文研究了一种名为Bufalin的天然小分子化合物,它作为分子胶,能够促进E2F2转录因子的降解,从而在癌症治疗中发挥作用。E2F2是与多种癌症发展密切相关的转录因子,但传统上被认为是“不可成药”的。研究团队通过HuProt™人类蛋白质组芯片筛选其结合蛋白,发现bufalin能够结合E2F2,并通过pull downMST等技术验证两者确实直接结合,且bufalin显著促进E2F2的降解。实验证实E2F2通过非典型的E3泛素连接酶ZFP91发生泛素化和蛋白酶体降解。Bufalin能够促进E2F2-ZFP91复合体的形成,导致E2F2通过K48连接的泛素链多泛素化并被降解。E2F2的降解进一步抑制了多种癌基因的转录,包括c-Myc、CCNE1、CCNE2、MCM5和CDK1,并在体外和体内抑制了肝细胞癌的生长。这些发现为转录因子的降解提供了新的研究方向,并可能促进癌症治疗中创新性转录因子降解剂的开发。

|   04、药物(Forskolin)— 靶点(TGM2)

2023年4月屠鹏飞/曾克武团队在Adv Sci上发表题为“Allosteric Activation of Transglutaminase 2 via Inducing an "Open" Conformation for Osteoblast Differentiation”的文章,本研究基于ABPP的靶点筛选技术,使用小分子化合物Forskolin (FSK)作为探针,探索了治疗骨质疏松症的药物靶标。研究发现,转谷氨酰胺酶2 (TGM2) 是Forskolin的主要细胞靶标,能够明显诱导成骨细胞分化。Forskolin通过在TGM2的催化核心区域形成多个氢键,诱导其N端β-折叠结构域发生“Open”构象变化,从而促进底物蛋白的交联。此外,TGM2与多个线粒体稳态相关蛋白相互作用,改善线粒体动力学和ATP产生,进而促进成骨细胞分化。这些发现揭示了TGM2上一个先前未描述的药物变构位点,为骨质疏松症治疗提供了新的视角,并为开发骨合成剂提供了可用的化学工具。

|   05、药物(Oleanolic acid)— 靶点(PSMA6)

2023年5月屠鹏飞/曾克武团队在Small.上发表题为“Inherent Capability of Self-Assembling Nanostructures in Specific Proteasome Activation for Cancer Cell Pyroptosis”的文章,本研究探讨了一种新型的自组装纳米结构——由小分子齐墩果酸(oleanolic acid, OA)构成的纳米胶束——特异性激活蛋白酶体从而诱导癌细胞焦亡方面的内在能力。研究通过TPP筛选发现,OA纳米胶束能够直接与20S蛋白酶体亚基α6(PSMA6)结合,通过变构效应调控其构象,促进底物蛋白的降解,进而有效诱导癌细胞焦亡。在动物模型中,OA纳米胶束展现出显著的抗肿瘤效果,能够激活免疫细胞浸润。该研究不仅为理解纳米结构与生物系统的直接相互作用提供了新的视角,也为开发靶向性纳米药物提供了新的方向,即通过直接的纳米-生物相互作用机制来实现治疗效果。这一发现可能为癌症治疗带来新的策略,特别是针对那些传统小分子药物难以解决的疾病。

|   06、药物(lycorine) — 靶点(IDH1) 

2023年10月屠鹏飞/曾克武团队在Cancer Lett.上发表题为“Lycorine promotes IDH1 acetylation to induce mitochondrial dynamics imbalance in colorectal cancer cells”的文章,研究人员通过TPP技术筛选lycorine的结合蛋白,研究发现IDH1为天然来源的抗结直肠癌的化合物lycorine的关键靶点,lycorine直接靶向IDH1的一个独特的C末端结构域,并破坏IDH1与去乙酰化酶sirtuin 1(SIRT1)的相互作用,从而显著促进IDH1乙酰化修饰,进而导致结直肠癌细胞中的氧化应激,线粒体膜损伤,进而促进线粒体裂变。研究表明IDH1 可能通过药理学驱动氧化应激依赖性线粒体动力学失衡,成为结直肠癌的有希望的治疗靶点

|   07、药物(Gambogic Acid)— 靶点(CNPY3)

2024年3月屠鹏飞/曾克武团队在J Med Chem.上发表题为“Thermal Proteome Profiling Strategy Identifies CNPY3 as a Cellular Target of Gambogic Acid for Inducing Prostate Cancer Pyroptosis”的文章,文章通过TPP的技术筛选Gambogic Acid的结合蛋白,发现Gambogic Acid通过直接靶向冠层 FGF 信号调节剂 (CNPY3) 来诱导细胞焦亡,而该调节剂之前被认为是“不可药用的”。此外,通过利用基于 APEX2 的邻近标记方法,研究发现 Gambogic Acid 招募了脱乳酸酶 SIRT1,导致 CNPY3 上的赖氨酸乳酸化 (Kla) 被消除。值得注意的是,SIRT1 介导的脱乳酸化影响了 CNPY3 的细胞定位,从而促进溶酶体破裂并引发细胞焦亡。综上所述,我们的研究发现 CNPY3 是诱导细胞焦亡的独特细胞靶点,并且具有在前列腺癌治疗中的潜在应用。

|   总结与讨论

北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究即广又深,涉及多种活性化合物筛选技术:HSPR及靶点筛选技术: HuProt™人类蛋白质组芯片pull downABPPCETSA,可为中医药研究提供前沿思路。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

 

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7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

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|   相关文献

[1]Yang, Liu., Qiang, Guo., Heng, Yang., Xiao-Wen, Zhang., Na, Feng., Jing-Kang, Wang., Ting-Ting, Liu., Ke-Wu, Zeng., Peng-Fei, Tu.(2022). Allosteric Regulation of IGF2BP1 as a Novel Strategy for the Activation of Tumor Immune Microenvironment. ACS Cent Sci, 8(8), 0. doi:10.1021/acscentsci.2c00107;

[2]Xiao-Wen, Zhang., Na, Feng., Yan-Chen, Liu., Qiang, Guo., Jing-Kang, Wang., Yi-Zhen, Bai., Xiao-Ming, Ye., Zhuo, Yang., Heng, Yang., Yang, Liu., Mi-Mi, Yang., Yan-Hang, Wang., Xiao-Meng, Shi., Dan, Liu., Peng-Fei, Tu., Ke-Wu, Zeng.(2022). Neuroinflammation inhibition by small-molecule targeting USP7 noncatalytic domain for neurodegenerative disease therapy. Sci Adv, 8(32), 0. doi:10.1126/sciadv.abo0789

[3]Ting-Ting, Liu., Heng, Yang., Fang-Fang, Zhuo., Zhuo, Yang., Mei-Mei, Zhao., Qiang, Guo., Yang, Liu., Dan, Liu., Ke-Wu, Zeng., Peng-Fei, Tu.(2022). Atypical E3 ligase ZFP91 promotes small-molecule-induced E2F2 transcription factor degradation for cancer therapy. EBioMedicine, 86(0), 0. doi:10.1016/j.ebiom.2022.104353

[4]Zhuo, Yang., Xiao-Wen, Zhang., Fang-Fang, Zhuo., Ting-Ting, Liu., Qian-Wei, Luo., Yong-Zhe, Zheng., Ling, Li., Heng, Yang., Yi-Chi, Zhang., Yan-Hang, Wang., Dan, Liu., Peng-Fei, Tu., Ke-Wu, Zeng.(2023). Allosteric Activation of Transglutaminase 2 via Inducing an "Open" Conformation for Osteoblast Differentiation. Adv Sci (Weinh), 10(18), 0. doi:10.1002/advs.202206533

[5]Qian-Wei, Luo., Lu, Yao., Ling, Li., Zhuo, Yang., Mei-Mei, Zhao., Yong-Zhe, Zheng., Fang-Fang, Zhuo., Ting-Ting, Liu., Xiao-Wen, Zhang., Dan, Liu., Peng-Fei, Tu., Ke-Wu, Zeng.(2022). Inherent Capability of Self-Assembling Nanostructures in Specific Proteasome Activation for Cancer Cell Pyroptosis. Small, 19(9), 0. doi:10.1002/smll.202205531

[6]Fang-Fang, Zhuo., Ling, Li., Ting-Ting, Liu., Xiao-Min, Liang., Zhuo, Yang., Yong-Zhe, Zheng., Qian-Wei, Luo., Jia-Hong, Lu., Dan, Liu., Ke-Wu, Zeng., Peng-Fei, Tu.(2023). Lycorine promotes IDH1 acetylation to induce mitochondrial dynamics imbalance in colorectal cancer cells. Cancer Lett, 573(0), 0. doi:10.1016/j.canlet.2023.216364

[7]Xiao-Wen, Zhang., Ling, Li., Min, Liao., Dan, Liu., Asma, Rehman., Yang, Liu., Zheng-Ping, Liu., Peng-Fei, Tu., Ke-Wu, Zeng.(2024). Thermal Proteome Profiling Strategy Identifies CNPY3 as a Cellular Target of Gambogic Acid for Inducing Prostate Cancer Pyroptosis. J Med Chem, 0(0), 0. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00140

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