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屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—上

屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—上

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究即广又深,涉及多种活性化合物筛选技术靶点筛选技术为中医药研究提供前沿思路。

屠鹏飞/曾克武团队在中药活性成分靶点研究中取得一系列重要成果—上

【概要描述】北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究即广又深,涉及多种活性化合物筛选技术靶点筛选技术为中医药研究提供前沿思路。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-05-29 14:31
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中药活性成分筛选及活性成分靶点机制一直是中医药研究中的难点,北京大学屠鹏飞/曾克武团队深耕于中药机制研究领域,在这一领域取得了显著的成就。团队依托于北京大学药学院的科研平台,利用现代科学技术,深入挖掘中药中的活性成分,并探究这些成分在分子和细胞层面的作用机制。疾病方向涉及糖尿病并发症等。为中药现代化和国际化做出了重要贡献。他们的工作展示了如何将传统中药与现代生物医学相结合,发现和验证新的药物作用机制,为中药活性成分的研究和应用开辟了新的道路。

团队的研究成果已在多个国际知名学术期刊上发表,如《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《ACS central science》和《Acta pharmaceutica Sinica. B》等,这些论文不仅展示了他们在中药活性成分靶点研究方面的深入理解,也体现了他们在转化医学和药物开发方面的前瞻性思维。通过这些工作,屠鹏飞/曾克武团队正在推动中药现代化进程,并为全球患者提供新的治疗选择。

本文以时间顺序为大家系统性展示文章思路,供大家学习。

|   01、神经保护:药物(Protosappanin A)—靶点(14-3-3ζ

2020年12月屠鹏飞/曾克武团队在Therantstics上发表题为“Allosteric regulation of protein 14-3-3ζ scaffold by small-molecule editing modulates histone H3 post-translational modifications”的论文,揭示了Protosappanin A作用与14-3-3蛋白的作用机制。

作为关键支架蛋白家族,14-3-3蛋白可能是一种潜在的转录调控因子,能够通过影响组蛋白 PTM 模式来靶向组蛋白和调节基因表达。在本研究中,研究团队通过正向靶点筛选(HSPR)药物筛选到一种天然化合物Protosappanin A,对14-3-3亚型ζ(14-3-3ζ)具有特异性结合能力,并通过CETSA的方法筛选Protosappanin A的结合蛋白,14-3-3ζ也在其中,双向证实Protosappanin A与14-3-3ζ蛋白特异性结合,并研究发现Protosappanin A直接促进了14-3-3ζ二聚化,并特异性抑制了其与组蛋白H3的相互作用,这导致了多个组蛋白H3修饰位点的暴露,用于调节PTM模式。此外,14-3-3ζ依赖性组蛋白H3修饰通过修饰内质网(ER)应激和自噬溶酶体基因表达谱发挥神经保护作用。

|   02、动脉闭塞:药物(Echinacoside)—靶点(CK2α')

2021年2月屠鹏飞/曾克武团队在Signal transduction and targeted therapy上发表题为“Small molecule induces mitochondrial fusion for neuroprotection via targeting CK2 without affecting its conventional kinase activity”的文章,本研究发现,从天然产物中提取的小分子药物Echinacoside能够显著促进线粒体融合,对神经保护具有积极作用。Echinacoside通过选择性结合并共价修饰蛋白激酶CK2的α'亚基(CK2α'),诱导线粒体融合,但并不改变其传统的激酶活性。Echinacoside与CK2α'结合导致蛋白构象变化,招募转录因子3(BTF3)形成复合体,进而促进catenin的核转位,激活TCF/LEF转录因子,刺激线粒体融合基因Mfn2的转录。在小鼠大脑动脉闭塞(MCAO)模型中,Echinacoside给药显著改善了脑损伤和行为缺陷,通过增强Mfn2表达发挥作用。研究结果首次揭示了CK2在线粒体融合中的关键作用,并为缺血性中风的治疗提供了新的策略,即药物靶向CK2。

|   03、肝细胞癌:药物(Bufalin)—靶点SDC4

2021年5月屠鹏飞/曾克武团队在Cell death & disease上发表题为“Therapeutic potential of targeting membrane-spanning proteoglycan SDC4 in hepatocellular carcinoma”的文章,本研究探讨了膜蛋白糖链SDC4(Syndecan-4)作为肝细胞癌(HCC)治疗靶点的潜力,并研究了小分子化合物Bufalin对HCC的抗肿瘤作用及其机制。研究人员通过CETSADARTS Pull Down等技术筛选及验证Bufalin能直接与SDC4结合,通过促进SDC4与DDX23蛋白的相互作用,诱导HCC细胞基因组紊乱,抑制HCC细胞的增殖和迁移。此外,Bufalin还通过影响MMPs和p38/JNK MAPK信号通路来发挥作用。体内外实验均证实Bufalin显著抑制HCC细胞的增殖、迁移和血管生成。研究还利用蛋白质组学和生物信息学方法揭示了Bufalin调控的信号网络。这些结果表明,SDC4是HCC治疗的一个有希望的药物靶点,而Bufalin作为靶向SDC4的新型小分子化合物,对HCC患者具有潜在的治疗价值。

|   04、卒中:药物(Brazilin)—靶点(DOHH)

2022年2月屠鹏飞/曾克武团队在Pharmacological research上发表题为“Deoxyhypusine hydroxylase as a novel pharmacological target for ischemic stroke via inducing a unique post-translational hypusination modification.”的文章,研究发现Brazilin对再灌注损伤具有显著的神经保护作用,特别适用于缺血性卒中的治疗,并通过HuProt™人类蛋白质组芯片技术筛选出脱氧羟化酶(DOHH)为Brazilin的关键靶点,Brazilin通过与DOHH的Cys232残基结合,诱导了一种新的变构效应,这一效应显著增强了DOHH的催化活性,Brazilin介导的DOHH激活可以通过DOHH/eIF5A催眠信号通路增强线粒体的功能和形态维持,这对于防止体外和体内的缺血性神经元损伤至关重要。通过这种机制,Brazilin不仅提高了线粒体功能,还有助于维持细胞形态的稳定,从而对抗缺血引起的细胞损伤。

|   05、血栓:药物(XJ-8)—靶点MAP3K3

2022年3月屠鹏飞/曾克武团队在Journal of thrombosis and haemostasis上发表题为“XJ‐8, a natural compound isolated from Sanguis draxonis, inhibits platelet function and thrombosis by targeting MAP3K3”的文章,本研究探讨了从中国传统药材血竭(Sanguis draxonis)中分离出的天然化合物XJ-8对血小板功能和血栓形成的影响。研究发现,XJ-8能够显著抑制多种激动剂诱导的血小板密集颗粒释放、血栓素A2(TxA2)合成及血小板聚集,且对出血时间有延长作用,并在体内外实验中显示出对血栓病的治疗效果。XJ-8选择性地抑制了丝裂原激活蛋白激酶激酶3(MAP3K3)的活性及其下游信号通路的激活,这些信号通路在血小板激活中起着重要作用。因此,XJ-8通过靶向MAP3K3抑制血小板功能和血栓形成,并有可能被开发成为治疗血栓病的新型药物。

|   06、神经炎症:药物(Epoxymicheliolide)—靶点H2B 

2022年3月屠鹏飞/曾克武团队在Pharmacological research上发表题为“Epoxymicheliolide directly targets histone H2B to inhibit neuroinflammation via recruiting E3 ligase RNF20”的文章,本研究发现了一种天然的小分子Epoxymicheliolide,通过SPRi 平台筛选Epoxymicheliolide的结合蛋白,并通过SPRDARTSCETSA等技术验证Epoxymicheliolide与H2Bub1确实直接结合 ,Epoxymicheliolide在体外和体内抑制小胶质细胞介导的神经炎症。机制研究表明,Epoxymicheliolide 共价修饰 H2B 中先前未公开的赖氨酸46位点 (K46),并募集 E3 泛素连接酶 RNF20 以促进 H2Bub1 位点 K120的泛素化。ChIP-seq 和转录组学进一步揭示,Epoxymicheliolide介导的 H2Bub1 显著破坏 AP-1 募集到促炎基因启动子以使小胶质细胞失活。

|   07、糖尿病:药物(Schisandrol A)—靶点ATP6V0D1

2022年10月屠鹏飞/曾克武团队在Acta pharmaceutica Sinica. B上发表题为“Schisandrol A protects AGEs-induced neuronal cells death by allosterically targeting ATP6V0d1 subunit of V-ATPase”的文章,本研究发现,来源于五味子的天然小分子化合物Schisandrol A对糖尿病引起的神经损伤具有显著的保护作用。研究团队通过Pull down实验筛选到Schisandrol A的结合蛋白:ATP6V0D1;Schisandrol A能够通过别构调节作用靶向定位于溶酶体的ATP6V0D1亚基,这是V-ATPase的一个重要亚基。Schisandrol A通过结合ATP6V0D1的特定位点,促进了V-ATPase依赖的溶酶体酸化,进而通过选择性地促进线粒体BH3-only蛋白BIM的降解,维持线粒体稳态和神经元细胞的生存。这些发现表明,ATP6V0D1是一个有价值的药物靶点,可用于治疗糖尿病相关的神经损伤,并且Schisandrol A作为首个结合分子,通过别构激活V-ATPase来促进溶酶体酸化,为预防糖尿病神经病变提供了新的方向。

|   总结与讨论

北京大学屠鹏飞/曾克武团队的文章研究即广又深,涉及多种活性化合物筛选技术:HSPR及靶点筛选技术: HuProt™人类蛋白质组芯片pull downDARTSCETSA,可为中医药研究提供前沿思路。

本文整理部分内容,后续文章解读见下篇文章。

达吉特专注于药靶研究,可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案,助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

[1] Wan Yan-Jun., Liao Li-Xi., Liu Yang., Yang Heng., Song Xiao-Min., Wang Li-Chao., Zhang Xiao-Wen., Qian Yi., Liu Dan., Shi Xiao-Meng., Han Li-Wen., Xia Qing., Liu Ke-Chun., Du Zhi-Yong., Jiang Yong., Zhao Ming-Bo., Zeng Ke-Wu., Tu Peng-Fei.(2020). Allosteric regulation of protein 14-3-3ζ scaffold by small-molecule editing modulates histone H3 post-translational modifications. Theranostics, 10(2), 797-815. doi:10.7150/thno.38483

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[3] Yang Heng., Liu Yang., Zhao Mei-Mei., Guo Qiang., Zheng Xi-Kang., Liu Dan., Zeng Ke-Wu., Tu Peng-Fei.(2021). Therapeutic potential of targeting membrane-spanning proteoglycan SDC4 in hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis, 12(5), 492. doi:10.1038/s41419-021-03780-y

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[6] Zheng Shu-Ze., Zhang Xiao-Wen., Song Xiao-Min., Yang Zhuo., Yao Lu., Tu Peng-Fei., Zeng Ke-Wu.(2022). Epoxymicheliolide directly targets histone H2B to inhibit neuroinflammation via recruiting E3 ligase RNF20. Pharmacol Res, 177(undefined), 106093. doi:10.1016/j.phrs.2022.106093

[7 Zhou Xiaoqing., Zhao Shaoyang., Liu Tingting., Yao Lu., Zhao Meimei., Ye Xiaoming., Zhang Xiaowen., Guo Qiang., Tu Pengfei., Zeng Kewu.(2022). Schisandrol A protects AGEs-induced neuronal cells death by allosterically targeting ATP6V0d1 subunit of V-ATPase. Acta Pharm Sin B, 12(10), 3843-3860. doi:10.1016/j.apsb.2022.06.013]

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