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Cancer Cell | 北大医院李航/张宁/薛瑞栋团队揭示肢端黑色素瘤空间细胞互作关系

Cancer Cell | 北大医院李航/张宁/薛瑞栋团队揭示肢端黑色素瘤空间细胞互作关系

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:空单蛋公众号

【概要描述】细胞互作微环境是疾病研究的新思路

Cancer Cell | 北大医院李航/张宁/薛瑞栋团队揭示肢端黑色素瘤空间细胞互作关系

【概要描述】细胞互作微环境是疾病研究的新思路

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:空单蛋公众号
  • 发布时间:2024-05-21 15:12
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肢端黑色素瘤(Acral Melanoma,MA)是一种具有高转移性和侵袭性的黑色素瘤亚型,目前多数基因组研究揭示了晚期侵袭性AM的基因组景观,但对于早期AM的肿瘤免疫微环境依然了解不足。通过使用空间组学描述肿瘤免疫微环境可以为疾病的早期检测和治疗提供新的方向,并有助于开发新的治疗策略。

来自北京大学第一医院的研究团队在《Cancer Cell》(IF=50.3)发表的一项题为“Integrative molecular and spatial analysis reveals evolutionary dynamics and tumor-immune interplay of in situ and invasive acral melanoma”的研究,使用激光显微切割、空间转录组和Phenocycler-Fusion空间单细胞蛋白组(原CODEX)等空间多组学技术揭示了原位和侵袭性肢端黑色素瘤的进化动态以及肿瘤与免疫细胞之间的相互作用。

|   01、基因组分析确定肢端黑色素瘤侵袭因素

研究人员首先对原位肢端黑色素瘤(AMis)和侵袭性肢端黑色素瘤(iAM)的基因组景观进行了比较。基因组合筛选发现iAM样本中存在4个驱动基因(NRAS、KRAS、NF1和KIT)的突变频率显著升高,研究人员将这些基因称为“侵袭驱动因子”(图1A)。亚克隆突变的百分比可以评估肿瘤内异质性的程度,研究人员在此发现iAM样本的亚克隆突变比例高于Amis样本(图1B),这预示着肿瘤侵袭与肿瘤内部的异质性存在关联。同时研究人员使用多种基因组评分系统对两组患者的基因组进行评分(图1C),和预期一致,iAM显示出更高的基因组不稳定性,这种因素也可能是肿瘤侵袭的关键原因之一。

图1 患者基因组分析

|   02、单细胞测序鉴定肿瘤相关细胞亚型

为了在单细胞水平研究肿瘤异质性,研究人员对AMis和iAM样本进行单细胞测序分析,共鉴定了13种主要细胞群(图2A)。研究人员进一步对细胞亚型的特征基因进行了伪批量分析,鉴定了三种肿瘤细胞亚型(C1、C2、C3)(图2B)。其中C3亚型的肿瘤细胞表现出最高的EMT评分(量化上皮-间质转移程度的指标,主要用于癌症的侵袭和转移中)(图2C)。这预示着C3亚型可能与肿瘤的侵袭有关。与此同时研究人员还发现了一批免疫抑制性TAM(Tumor-associated Macrophage),这些APOE+CD163+TAM在C3亚型中显著富集,并与EMT评分呈正相关(图2D-F)。

图2 单细胞测序鉴定细胞亚型

|   03、空间多组学描绘细胞空间分布和相互作用

肿瘤侵袭过程中细胞存在迁移和相互作用,研究人员通过空间转录组和空间单细胞蛋白组(PhenoCycler-Fusion,原CODEX)对患者肿瘤组织切片进行了原位成像。根据患者肿瘤细胞的表达情况,研究人员将患者分为C3和non-C3两组,空间转录组结果显示在C3患者中EMThigh肿瘤细胞富集,且有大量APOE+CD163+TAM与之相邻(图3A-B)。为了进一步研究APOE+CD163+TAM和EMThigh肿瘤细胞的空间分布及相互作用,研究人员使用空间单细胞蛋白组学对患者肿瘤免疫微环境进行了深入分析,结果显示APOE+CD163+TAM和EMThigh肿瘤细胞存在高度相关的定位,这与空间转录组的结果一致(图3C-D)。在研究细胞空间关系的同时,研究人员发现在EMThigh区域IGF1和IGF1R的表达也显著升高(图3E),这预示着APOE+CD163+TAM可能通过IGF1-IGF1R相互作用促进肿瘤细胞的侵袭。

图3 空间组学分析免疫-肿瘤相互作用

|   04、细胞功能实验及临床意义

为证实AM肿瘤细胞可以诱导巨噬细胞的APOE+CD163+表型,研究人员从健康供体中分离出单核细胞并与黑色素瘤细胞系进行共培养,在14天,巨噬细胞比例从最初的1.2%增长到73.5%(图4A)。同时RNA-seq也显示出APOE、CD163等标志物的表达升高(图4B)。接下来研究人员分析了APOE+CD163+TAM是否可以促进肿瘤细胞的侵袭,肿瘤细胞在体外与APOE+CD163+TAM共培养后从圆形变为细长,同时CDH2、TWIST1/2等间充质标志基因表达升高(图4C-D)。以上结果表明AM肿瘤细胞会促进巨噬细胞的表型获得,同时APOE+CD163+TAM可以促进肿瘤细胞的侵袭。以上研究体现了APOE+CD163+TAM在AM患者中的重要作用,因此研究人员进一步针对APOE和CD163两个蛋白进行了临床队列的分析,结果显示这种双阳性信号与AM患者的不良预后相关(图4E-F),可以作为AM患者的一种预后标志物。

图4 功能实验证实细胞互作关系

|   总结与讨论

本研究通过单细胞和空间组学技术,揭示了肢端黑色素瘤(AM)的分子变化和肿瘤免疫相互作用。空间组学能够帮助研究人员在组织原位直接观察到APOE+CD163+TAM与EMThigh肿瘤细胞的直接接触和相互作用,不仅加深了我们对AM发展过程中肿瘤免疫微环境的理解,而且为疾病早期诊断和精准治疗提供了新的视角。

| PhenoCycler-Fusion单细胞原位空间蛋白组学优势

华盈生物PhenoCycler-Fusion单细胞原位空间蛋白组学技术资格证书

 

华盈生物是美国Akoya Bioscience公司的PhenoCycler-Fusion空间单细胞蛋白组学技术认证服务商,已经被纳入了该技术的全球CRO服务提供者体系。借助全球领先的PhenoCycler-Fusion空间单细胞蛋白组学技术平台的建立,华盈生物将为中国客户提供更具精准医学特色的服务与合作,推动中国团队在空间生物学领域的研究水平,加快构建符合中国人群的精准医学模式。

 

|   相关文献

Mennillo E, Kim YJ, Lee G, et al. Single-cell and spatial multi-omics highlight effects of anti-integrin therapy across cellular compartments in ulcerative colitis. Nat Commun. 2024 ;15(1):1493.

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