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明星分子亚甲基丁二酸靶点研究进展

明星分子亚甲基丁二酸靶点研究进展

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】Itaconate在调节炎症反应中的作用机制复杂多样,涉及转录调控、蛋白质修饰、代谢调控等多个层面。

明星分子亚甲基丁二酸靶点研究进展

【概要描述】Itaconate在调节炎症反应中的作用机制复杂多样,涉及转录调控、蛋白质修饰、代谢调控等多个层面。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:木棉
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-05-14 16:44
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亚甲基丁二酸(Itaconate),别称衣康酸或2-亚甲基琥珀酸,是一种由巨噬细胞产生的三羧酸循环代谢产物,具有显著的免疫调节功能, 亚甲基丁二酸在多方面展现出抗炎、细胞内信号调控、抗菌和抗病毒等多效性特征。在抗炎机制中,它通过抑制琥珀酸脱氢酶减少线粒体活性氧的生成,有效减缓炎症反应。同时,在细胞内,亚甲基丁二酸通过thia-Michael加成反应修饰蛋白质的半胱氨酸残基,特别是对KEAP1蛋白的烷基化,激活Nrf2信号通路,缓解炎症反应。其抗菌特性体现在抑制细菌内部的异柠檬酸裂解酶,有效抑制细菌生长。此外,亚甲基丁二酸还显示出抗病毒潜力,能够抑制多种病毒的复制机制。作为巨噬细胞的代谢产物,它在免疫调节中扮演关键角色,维持机体免疫平衡。亚甲基丁二酸在开发新型治疗药物方面有巨大的潜力和前景。

本文整理一系列Itaconate的研究文章(按照时间顺序排序)揭示Itaconate在不同研发方向上的作用机制,以供参考。

|   01、Itaconate- KEAP1-Nrf2-炎症

2018年4月5日,国外研究者在nature上发表题为“Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1”的论文,他们发现Itaconate能够通过激活Nrf2通路来限制炎症反应,并且这种作用是通过直接修饰KEAP1蛋白的半胱氨酸残基实现的。研究使用了合成的Itaconate衍生物作为实验药物,并在小鼠和人类细胞中进行了测试。结果表明,Itaconate衍生物可以减少炎症相关细胞因子的产生并延长小鼠的生存时间。此外,研究还发现了Itaconate衍生物与Nrf2通路之间的负反馈调节机制,这有助于进一步理解炎症反应的调控机制。

|   02、Itaconate- GAPDH-糖酵解-炎症

2019年11月8日,中国药科大学孔令义团队在Nature Communication(IF=16.6)上发表题为“4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects”的研究论文,他们发现4-octyl itaconate (4-OI),一种细胞可渗透的衣康酸酯衍生物,通过直接烷基化甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的半胱氨酸残基22(Cys 22),降低其酶活性,从而抑制激活的巨噬细胞中的有氧糖酵解。这一过程减少了炎症细胞因子的产生,如白介素-1β(IL-1β)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS),发挥抗炎效应。此外,4-OI通过影响GAPDH活性,调节了巨噬细胞的代谢途径,为治疗炎症性疾病提供了新的靶点。

|   03、Itaconate- RIPK3-炎症

2020年6月24日,北京大学王初团队在Journal of the American Chemical Society(IF=15)上发表题为“Chemoproteomic Profiling of Itaconation by Bioorthogonal Probes in Inflammatory Macrophages”的论文,利用ABPP的技术,设计炔基修饰的Itaconate(ITalk),在炎症巨噬细胞中钓取结合蛋白,揭示了衣康酸底物的广泛谱系,包括多种参与炎症反应和宿主防御的关键蛋白。研究人员从中筛选到RIPK3作为靶点蛋白,发现Itaconate与RIPK3的C360位点结合,激活RIPK3磷酸化,促进MLKL磷酸化,改善炎症。为理解Itaconate在调控免疫细胞功能中的作用提供了新的视角,并可能对研究炎症和细胞死亡的分子机制具有重要意义。

|   04、Itaconate- NLRP3- NEK7-炎症

2020年9月1日,国外研究者在cell metabolism(IF=29)上发表题为“The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation”的论文,Itaconate是Krebs循环产生的代谢物,在炎症性巨噬细胞中高度上调,并通过对靶蛋白的半胱氨酸修饰发挥免疫调节作用。研究表明,Itaconate修饰NLRP3并抑制炎症小体的激活。Itaconate衍生物4-辛基衣康酸(4-OI)也同样可以抑制NLRP3炎症小体的激活。此外,4-OI还抑制了NLRP3与NEK7之间的相互作用,以及对NLRP3上的C548进行的“二羧基丙基化”。他们的研究结果表明,Itaconate是NLRP3炎症小体的内源性代谢调节因子,并描述了一个可用于治疗NLRP3驱动疾病中炎症的过程。

|   05、Itaconate- JAK1&STAT6- M2-炎症

2022年5月1日,国外研究者在cell metabolism(IF=29)上发表题为“Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages”的论文,他们发现Itaconate及其衍生物能够抑制促炎性M1型巨噬细胞中的炎症反应。活化的M2型巨噬细胞可以摄取Itaconate。因此,研究人员研究了Itaconate及其衍生物4-辛基衣康酸(4-OI)对M2巨噬细胞激活的影响。研究表明,Itaconate和4-OI 通过抑制JAK1和STAT6的磷酸化来抑制M2极化,在炎症因子刺激下4-OI通过直接结合在JAK1的715、816、943和1130位半胱氨酸上,抑制JAK1激酶活性,从而抑制M2极化和代谢重塑,研究人员确定了Itaconate和4-OI为JAK1抑制剂,提出了在M2巨噬细胞驱动的疾病中抑制JAK1的新策略。

|   06、Itaconate- TET2-炎症

2022年5月7日复旦大学生物医学研究院叶丹团队在Nature Cell Biology发表题为“Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses”的论文。研究发现,Itaconate能够直接结合到TET家族DNA加氧酶的TET2,类似于α-酮戊二酸(α-KG),并抑制其催化活性。这种抑制作用导致LPS(脂多糖)诱导的炎症反应中的基因表达受到抑制,包括NF-κB和STAT信号通路调控的基因。在体内,Itaconate处理减少了5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)水平,减轻了LPS诱导的急性肺损伤,并在依赖TET2的方式下保护小鼠免受致命的内毒素血症。总体而言,该研究揭示了Itaconate作为一种免疫调节代谢物,通过选择性地抑制TET酶来减弱炎症反应,为炎症性疾病的治疗提供了新的视角。

|   总结与讨论

Itaconate在调节炎症反应中的作用机制复杂多样,涉及转录调控、蛋白质修饰、代谢调控等多个层面,且在多种疾病状态下具有潜在的治疗应用价值。随着研究的深入,Itaconate的更多生物学功能和作用机制有望被进一步揭示。

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|   相关文献

Mills EL, Ryan DG, Prag HA, Dikovskaya D, Menon D, Zaslona Z, Jedrychowski MP, Costa ASH, Higgins M, Hams E, Szpyt J, Runtsch MC, King MS, McGouran JF, Fischer R, Kessler BM, McGettrick AF, Hughes MM, Carroll RG, Booty LM, Knatko EV, Meakin PJ, Ashford MLJ, Modis LK, Brunori G, Sévin DC, Fallon PG, Caldwell ST, Kunji ERS, Chouchani ET, Frezza C, Dinkova-Kostova AT, Hartley RC, Murphy MP, O'Neill LA. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018 Apr 5;556(7699):113-117. doi: 10.1038/nature25986.

Liao ST, Han C, Xu DQ, Fu XW, Wang JS, Kong LY. 4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects. Nat Commun. 2019 Nov 8;10(1):5091. doi: 10.1038/s41467-019-13078-5.

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Runtsch MC, Angiari S, Hooftman A, Wadhwa R, Zhang Y, Zheng Y, Spina JS, Ruzek MC, Argiriadi MA, McGettrick AF, Mendez RS, Zotta A, Peace CG, Walsh A, Chirillo R, Hams E, Fallon PG, Jayamaran R, Dua K, Brown AC, Kim RY, Horvat JC, Hansbro PM, Wang C, O'Neill LAJ. Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages. Cell Metab. 2022 Mar 1;34(3):487-501.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.002.

Chen LL, Morcelle C, Cheng ZL, Chen X, Xu Y, Gao Y, Song J, Li Z, Smith MD, Shi M, Zhu Y, Zhou N, Cheng M, He C, Liu KY, Lu G, Zhang L, Zhang C, Zhang J, Sun Y, Qi T, Lyu Y, Ren ZZ, Tan XM, Yin J, Lan F, Liu Y, Yang H, Qian M, Duan C, Chang X, Zhou Y, Shen L, Baldwin AS, Guan KL, Xiong Y, Ye D. Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses. Nat Cell Biol. 2022 Mar;24(3):353-363. doi: 10.1038/s41556-022-00853-8.

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