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Sci Immunol (IF:24.8) | 中科大崔国梁团队发现代谢物鞘氨醇调控Treg细胞促肿瘤的直接作用靶点

Sci Immunol (IF:24.8) | 中科大崔国梁团队发现代谢物鞘氨醇调控Treg细胞促肿瘤的直接作用靶点

【概要描述】筛选出差异代谢物,如何进行机制研究呢?

Sci Immunol (IF:24.8) | 中科大崔国梁团队发现代谢物鞘氨醇调控Treg细胞促肿瘤的直接作用靶点

【概要描述】筛选出差异代谢物,如何进行机制研究呢?

  • 分类:华盈视角
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  • 发布时间:2024-05-09 12:43
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近期中国科学技术大学基础医学院崔国梁团队发现了调控Treg细胞表型的关键肿瘤微环境代谢物鞘氨醇(sphinganine),揭示了鞘氨醇通过调控Treg细胞促肿瘤生长的重要作用。机制上,研究者发现了鞘氨醇调控Treg细胞的直接靶点c-Fos,从而影响转录因子c-Fos下游的靶基因FoxP3和PD-1表达,直接影响Treg细胞分化。相关研究成果发表于Science Immunology (IF:24.8)杂志。

 

|   01、肿瘤间质液中富集鞘磷脂合成的代谢物

研究者首先检测了小鼠肿瘤模型的肿瘤间质液和血浆(对照)中的630个代谢物,发现了鞘磷脂合成途径的多种代谢物在肿瘤间质液中显著增多,比如丝氨酸和棕榈酸(图1A)。鉴于前期研究对于鞘磷脂对T细胞的重要作用,研究者进一步深入分析了免疫抑制作用的Treg细胞和这些鞘磷脂之间的关系。流式细胞术和Western blot分析发现了鞘磷脂代谢的限速酶Sptlc2(图1B)在肿瘤侵润的Treg细胞中的表达高于正常组织中的Treg细胞(图1C和D)。说明了鞘磷脂代谢在肿瘤侵润的Treg细胞中被激活。

图1 代谢物筛选

|   02、Treg细胞抗肿瘤免疫作用依赖于Sptlc2

研究者构建了Treg细胞Sptlc2特异缺失的条件性敲除小鼠,然后移植肿瘤细胞后发现了相比Sptlc2正常表达的小鼠,在条件性敲除小鼠中肿瘤生长受到抑制(图2A),免疫抑制分子(PD-1、ITIGIT)在Treg细胞中表达的显著降低(图2B)。进一步,研究者还证实了底物丝氨酸对于肿瘤的促进作用依赖于Sptlc2,同样地Sptlc2必须在丝氨酸存在的环境下发挥促肿瘤作用(图2C)。

图2 Sptlc2调控Treg细胞功能

|   03、中间代谢物鞘氨醇调控Treg细胞分化

研究者发现了Sptlc2调控Treg细胞在肿瘤的积累,促进FoxP3的表达,为了揭示其机制,研究者分析了Sptlc2下游的代谢物,发现了只有鞘氨醇(SA)可以促进Treg细胞分化,上调FoxP3的表达以及PD-1的表达(图3A)。研究者进一步证实了鞘氨醇在转录水平调控FoxP3和PD-1,而已经建立的证据表明了转录因子c-Fos可以结合这两个基因的启动子,因此研究者用c-Fos抑制剂T-5224处理后,鞘氨醇的调控作用消失(图3C),说明了鞘氨醇的调控作用依赖于c-Fos。

图3 鞘氨醇调控Treg细胞分化

|   04、鞘氨醇直接结合c-Fos

基于小分子可以直接结合蛋白的特性,研究者通过分子对接发现了鞘氨醇可以结合c-Fos转录复合物,鉴定了结合部位关键的3个氨基酸T164, N185和L187,推测鞘氨醇类似于“分子胶”可以稳定c-Fos转录复合物的形成(图4A)。体外DNA结合实验证明了鞘氨醇加强c-Fos与启动子序列的结合(图4B)。进一步地,研究者利用微热泳技术(MST证实了鞘氨醇直接结合c-Fos(图4C),并且促进野生型c-Fos对FoxP3的调控,而不是关键氨基酸突变的c-Fos(图4D)。

综上所述,鞘氨醇通过直接结合c-Fos,促进c-Fos和FoxP3启动子的结合,从而上调FoxP3表达,促进Treg细胞的分化

图4 鞘氨醇结合c-Fos

|   总结与讨论

调节T细胞(Treg)在抑制抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。Treg细胞的短暂耗竭会抑制肿瘤生长。因此,了解Treg细胞在TME中分化和积累的机制对于逆转TME中的免疫抑制和开发更有效的免疫疗法非常重要。因此发现可以调控Treg细胞的关键分子对于开发新的治疗手段非常关键。

值得一提的是,我们关注到了很多研究者筛选到了抗肿瘤的很多活性小分子,然而很多研究止步于表型分析,如何继续更深入的机制探索,这项研究或许值得大家借鉴。对于抗肿瘤研究,我们认为肿瘤微环境的细胞类型和直接作用靶点是小分子药物机制研究的突破性创新要素。

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|   相关文献

Ma S, Sandhoff R, Luo X, Shang F, Shi Q, Li Z et al. Serine enrichment in tumors promotes regulatory T cell accumulation through sphinganine-mediated regulation of c-Fos. Sci Immunol. 2024;9(94):eadg8817.

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